Vaiheen Ib koe atsasitidiinista, venetoklaxista ja allogeenisista NK-soluista akuutin myelooisen leukemian (ADVENT-AML) varalta

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kansainvälisen konsensusluokituksen 2022 tai WHO 2022 -luokituksen mukaan potilailla on oltava vahvistettu AML-diagnoosi tai MDS/AML, jossa on 10–19 % blasteja.43,44

   Annoksen korotuskohortti:

2. ≥18-vuotiaat potilaat, joilla on R/R AML tai R/R MDS/AML, muu kuin akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL) tai ydinsidostekijä (CBF) AML, joilla ei ole saatavilla vakiohoitovaihtoehtoja.

3. Relapsoitunut tai refraktaarinen sairaus, joka on määritelty vakiokriteereillä seuraavasti

   a. Relapsi: Luuydinblastit ≥5%, blastien uusiutuminen veressä tai ekstramedullaarisen taudin kehittyminen CR/CRi/MLFS:n saavuttamisen jälkeen b. Tulenkestävä: CR/CRi/MLFS-arvoa ei saavuteta ensimmäisen hoidon jälkeen, ja veren ja/tai luuytimen arvioinnissa on todisteita jatkuvasta leukemiasta c. Sopiva aikaisempi hoito, jotta potilas voidaan katsoa uusiutuneeksi tai refraktaariseksi, sisältää seuraavat i. 7+3-pohjainen induktio: 2 sykliä alle 60-vuotiaille potilaille ja 1 sykli potilaille, jotka ovat joko ≥ 60-vuotiaita tai jotka eivät sovellu intensiiviseen hoitoon ii. 1 induktiojakso, joka sisältää sytarabiinin väliannoksen tai suuremman iii. 2 sykliä venetoklaxia HMA/LDAC +/- muiden aineiden kanssa iv. 4 HMA-sykliä yksin d. Potilaille, joilla on ensimmäinen relapsi, annoksen korotuskohortti ottaa mukaan vain potilaat, joilla on varhainen ensimmäinen relapsi, eli ensimmäinen remissio on ≤12 kuukautta.

4. Potilaat, jotka uusiutuvat allo-SCT:n jälkeen, voivat olla kelvollisia, jos he ovat toipuneet kaikista siirtoon liittyvistä toksisuuksista ja heillä ei ole immunosuppressiota, ja heillä ei ole enempää kuin asteen 1 kroonista GVHD:tä. Steroidien fysiologinen annos (≤10 mg prednisonia tai vastaava) voi olla hyväksyttävä.
5. Potilaat, joilla on käytettävissä olevia FDA:n hyväksymiä hoitoja, kuten FLT3-, IDH1/2-estäjiä, käyttäviä mutaatioita, voidaan ottaa mukaan, kun he ovat käyttäneet FDA:n hyväksymät hoitovaihtoehdot.

Annoksen laajennuskohortti:

Annoslaajennuskohorttiin otetaan vain iäkkäät/sopimattomat potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu haitallinen riski AML tai MDS/AML ja jotka eivät ole kelvollisia intensiiviseen kemoterapiaan ja/tai jotka eivät ole kelvollisia allo-SCT:hen tai kieltäytyvät sen saamisesta.

6. Haitallinen riski AML tai MDS/AML määritelty AML ELN 2022 -suositusten mukaisesti.

7. Ikä ≥ 75 vuotta tai

8. Ikä ≥ 18 vuotta, jolla on vähintään yksi seuraavista sairauksista

1. ECOG PS 2 tai 3
2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 50 %
3. Keuhkojen diffuusiokyky hiilimonoksidille (DLCO) ≤ 65 % odotetusta
4. Pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) ≤ 65 % odotetusta
5. Krooninen stabiili angina pectoris tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, jota hoidetaan lääkkeillä

6. Muut samanaikaiset sairaudet tai sairaudet, jotka tutkija pitää yhteensopimattomina intensiivisen kemoterapian tai allo-SCT:n kanssa ja jotka on dokumentoitava

   9. Potilaat, joilla on aikaisempi aplastinen anemia, myelodysplastinen oireyhtymä tai krooninen myelomonosyyttileukemia, voivat olla kelvollisia, jos he eivät ole aiemmin saaneet hypometyloivaa ainetta, BCL2-estäjiä, MCL1-estäjiä, kemoterapiaa (lopullinen tai terapeuttinen tarkoitus) tai allo-SCT:tä MDS:n hoitoon. Hyväksyttäviä aikaisempia hoitoja ovat erytropoietiinia stimuloivat aineet, trombopoietiinireseptoriagonistit, lenalidomidi, luspatarsepti, anti-tymosyyttiglobuliini, syklosporiini ja rautaa kelatoivat aineet.

   Kaikki potilaat:

   10. Riittävä maksan toiminta (suora bilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN), ellei nousu johdu Gilbertin taudista tai leukemiasta, ja ASAT ja/tai ALAT ≤ 2,5 x ULN, ellei sen katsota johtuvan leukemiasta, jolloin suora bilirubiini tai ASAT ja/tai ALT ≤ 3 x ULN katsotaan kelvollisiksi.)

   11. Riittävä munuaisten toiminta, kun kreatiniinipuhdistuma on ≥ 45 ml/min laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla tai mitattuna 24 tunnin virtsankeruulla

   12. Näiden aineiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska muut tässä tutkimuksessa käytetyt terapeuttiset aineet voivat olla teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimuksen ajan. ja vähintään 90 päivää viimeisen hoidon jälkeen. Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55 vuoden välillä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista:

   • Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
   • Histerectomia tai kahdenvälinen salpingo-ooforektomia.
   • Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa).

   • Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet.

     13. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (eli ehkäisypillerit, injektio, implantti, depotlaastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimen ligaation tai kohdunpoisto, tutkittava/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitava tai ruiskeena käytettävät ehkäisyvalmisteet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

     14. Miesten, joita hoidetaan tai otetaan mukaan tähän tutkimussuunnitelmaan, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

     15. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

   Poissulkemiskriteerit:

   1. Potilaat, joilla on t(15;17), t(8;21), inv(16) tai t(16;16) karyotyyppinen poikkeavuus

   16. Potilaalla on valkosolujen määrä > 15 x 10⁹/L. Hydroksiurea ja/tai sytarabiini (yhteensä enintään 2 g/m2), joita käytetään tukihoitona, voivat täyttää tämän kriteerin.

   17. Potilaat, jotka ovat saaneet suuria annoksia (esim. > 10 mg prednisonia tai vastaavaa) systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa ensimmäisestä NK-soluinfuusiopäivästä (sykli 1, päivä 8), kumpi on pidempi.

   18. Potilaat, joilla on tunnettu oireinen tai hallitsematon keskushermoston leukemia. 19. Potilaalla on systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jossa esiintyy jatkuvia infektioon liittyviä merkkejä/oireita ilman parantumista asianmukaisesta hoidosta huolimatta.

   20. Kaikki aktiivisen keskushermoston patologian merkit tai oireet 6 kuukauden sisällä seulonnasta, mukaan lukien epilepsialääkkeitä vaatineet kohtaukset, fokaalinen neurologinen vajaus, aivohalvaus, dementia, aivovamma tai orgaaninen aivopatologia. Mikä tahansa subarachnoidaalinen verenvuoto tai keskushermoston verenvuoto 3 kuukauden sisällä seulonnasta.

   21. Potilaat, joilla on vakavia maha-suolikanavan tai aineenvaihdunnan sairauksia, jotka voivat häiritä suun kautta otettavien tutkimuslääkkeiden imeytymistä tutkijan määrittelemällä tavalla.

   22. Aktiiviset ja hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, mukaan lukien dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta, NYHA-luokka III/IV, kliinisesti merkittävä ja hallitsematon rytmihäiriö hoitavan lääkärin arvioiden mukaan.

   23. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV) -infektio, jossa on havaittavissa oleva virus-DNA tai RNA, tai tunnettu HIV-infektio.

   24. Korjattu QT-aika (QTc) > 480 ms tai historiallinen torsades de pointes

   25. Mikä tahansa muu lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkimukseen osallistumista tai noudattamista tai vaarantaa potilaan turvallisuuden.

   26. Mikä tahansa aikaisempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos potilas on suorittanut lopullisen parantavan hoidon kemoterapialla ja/tai leikkauksella ja/tai sädehoidolla vähintään 3 kuukautta ennen ilmoittautumista. Potilaat, jotka ovat saaneet lopullisen hoidon seuraaviin sairauksiin, voivat olla kelvollisia välittömästi lopullisen parantavan hoidon päätyttyä, haavojen parantumisen jälkeen, eikä niissä ole todisteita jäännössairaudesta tutkimuksessa, kuvantamisessa ja/tai sytologiassa/patologiassa, esim. ei-melanooma. ihosyövät tai karsinooma in situ, esim. ductal carcinoma in situ, uroteelisyöpä, kohdunkaulan syöpä, paikallinen eturauhassyöpä, syöpää esiaste paksusuolen polyyppi jne.

   27. Paino <50 kg

   28. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai vakava haava, joka ei ole täysin parantunut.

   29. Potilaat, joilla on oikeudellinen suojatoimenpide (huoltajuus, edunvalvonta tai oikeusturva) ja/tai hallitsemattomat psykiatriset liitännäissairaudet, jatkuva laittomien päihteiden käyttö, kyvyttömyys, heikentyminen tai haluttomuus noudattaa tämän kliinisen hoitoja, seurantaa, vaatimuksia ja menettelyjä oikeudenkäyntiä.

   30. Tunnettu yliherkkyys tai vakava allergia tutkittavan lääkkeen komponenteille tai laimentimille

   31. Imettävät naiset, hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), joiden virtsan tai seerumin raskaustesti on positiivinen, tai WOCBP, jotka eivät halua ylläpitää riittävää ehkäisyä

   32. Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska tutkimusaineilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimusaineilla, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tässä tutkimuksessa.