健康なボランティアにおけるDCR-AUDの第1b相反復投与試験

包含基準:

1. -インフォームドコンセントに署名した時点で21〜65歳。
2. 病歴、身体検査、および臨床検査を含む医学的評価によって決定される、明らかに健康なボランティア。
3. -精神障害の診断および統計マニュアル（DSM-5）によると、過去12か月以内にAUDの診断はありません。
4. スクリーニング前の 4 週間に平均して、男性の場合は週に 5 ～ 20 杯、女性の場合は週に 5 ～ 14 杯、1 日に 8 杯以下の社交的な飲酒者。
5. -明らかなまたは無症状の肝臓病理の証拠はありません。血清学的検査によって明らかなように、肝臓の炎症または肝臓の合成機能の低下を示しています（つまり、AST、ALT、GGT、総ビリルビンがスクリーニングおよび1日目でULNの1.5倍未満）。
6. eGFR≧60mL/分/1.73 スクリーニング時のm2。
7. アルコールに対する重大な副作用の病歴はありません。 参加者は、EIA 中に投与されるアルコールの量に耐えることが期待されるべきです。
8. 最大 10 の EIA に参加する意思がある。
9. -1日目にSARS-CoV-2感染の陰性検査があります。
10. -スクリーニング時の収縮期血圧が80〜140mmHgの範囲、拡張期血圧が50〜95mmHgの範囲。 範囲外の場合、BP は治験責任医師の裁量で 1 回繰り返すことができます。

11. 男性か女性

    • 出産の可能性のあるパートナーを持つ男性参加者は、スクリーニングからの避妊を、研究介入の最終投与後少なくとも24週間まで使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控えなければなりません（セクション10.4を参照）。

    • 女性の参加者は妊娠中または授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する必要があります。

      • 出産の可能性のある女性 (WOCBP) または
      • -WOCBPの場合、避妊ガイダンスに従うことに同意する必要があります（セクション10.4を参照）、同意から始まり、最初のスクリーニング訪問、および研究介入の最後の投与後少なくとも24週間。
12. BMI が 18.0 ～ 32.0 kg/m2 の範囲内 (両端を含む)。
13. -ICFおよびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できます。

除外基準:

-研究介入の代謝を妨げる可能性のある病状の病歴、またはこの研究の臨床的および検査的評価。 2. 肝臓、胃腸、肺、腎臓、または心臓血管の異常を含む、深刻で持続的な病状の病歴。 3.スクリーニング時のC-SSRSの次の項目のいずれかで、いつでも自殺未遂の履歴があるか、「はい」と答えた：

1. 過去 12 か月以内に自殺念慮があった場合は、自殺念慮セクションの項目 1 または 2。
2. 自殺念慮セクションの項目 4 または 5、生涯。
3. C-SSRS の自殺行動セクションの任意の項目 (存続期間中)。 4.重度または最近の臨床的に重要なうつ病、不安神経症、双極性障害、統合失調症、または治験責任医師の判断で、参加者に対する安全上のリスクを表す他の神経精神障害の病歴 治験に参加した場合、参加者の病歴および/またはMINIスクリーンアンケートへの回答。 5.過去12か月以内の物質使用障害（SUD）または違法薬物使用（大麻を除く）の履歴。 6.振戦せん妄またはアルコール関連の発作を含むアルコール離脱症状の病歴。 7.治験責任医師の意見では、参加者を参加に不適切にするか、研究への参加または研究の完了を妨げる可能性のある状態。

a.コントロール不良または不安定な高血圧。 b. -インスリンまたは血糖降下薬（メトホルミンを含む）またはHbA1C> 7％で治療された真性糖尿病。 -過去12か月以内に入院を必要とする喘息。 注: 前の年に入院したことがなく、経口吸入薬のみで治療されている、臨床的に安定した喘息の人は除外されません。 d. -安定した甲状腺機能低下症を除いて、現在制御が不十分な内分泌状態（過去6か月で治療の変更はありません）。 e. -スクリーニングで進行中の重大な感染または既知の全身性炎症プロセス。

f. -慢性または再発性UTIの病歴、またはスクリーニング前の1か月以内のUTI。

8.切除された低悪性度基底細胞皮膚腫瘍を除いて、治療を必要とする過去5年以内の悪性腫瘍の病歴。 9.参加者の医師または医療提供者によってアルコール消費が禁止または推奨されている付随する病状の病歴。

10.ランダム化前の14日間のSARS-CoV-2感染。 11. -研究介入の最初の投与前の7日以内の臨床的に重大な病気。 -複数の薬物アレルギーの病歴またはオリゴヌクレオチドベースの治療に対するアレルギー反応の病歴。

13.処方薬の使用（女性のホルモン補充/避妊薬および臨床的に安定した喘息の治療のための吸入薬を除く）研究介入の投与前の14日または5半減期（いずれか長い方）以内。 甲状腺機能低下症の治療を受けている参加者は、安定した治療を受けている必要があります（過去6か月間に治療の変更はありません）。 14. -研究介入の最初の投与前の14日以内のワクチン（COVID-19を含む）の受領。 15. NSAID を含む OTC 薬の定期的な使用 (一時的な痛みを制御するための定期的または時折の NSAID の使用は除外されません)。 16. 以前に Dicerna Study DCR-AUD-101 に参加しました。 17.投与前の30日または5半減期（いずれか長い方）以内に治験薬を投与された、または研究介入による初回投与前の別の臨床研究のフォローアップ中。 18.スクリーニング時のバイタルサインの臨床的に重大な異常：脈拍数（<40 bpmまたは> 90 bpm）、呼吸数、または体温。 19. -1日目のスクリーニング時または投与前の12誘導心電図における臨床的に重大な異常。これには、QTcFが女性で> 470ミリ秒、男性で> 450ミリ秒が含まれます。 20. -スクリーニング時または-1日目の尿薬物検査で陽性。 大麻陽性の検査結果は除外されません。 21. -スクリーニング時にHIV、HBV、またはHCVに対する抗体が陽性である（スクリーニング前の3か月以内に実施された場合、歴史的検査が使用される場合があります）。 注: 直接作用型 HCV 薬および HCV の血清反応陽性による C 型肝炎の以前の治療を受けた参加者、または以前の感染と自然消散の参加者では、HCV RNA は検出されない必要があります (少なくとも 12 週間離れた少なくとも 2 つの陰性 HCV RNA テスト)。治験薬の初回投与の 3 年以上前に、HCV 感染が消失または治癒している必要があります。 22.治験責任医師が臨床的に許容できないと判断したスクリーニング時の安全性検査結果。 23. -SC注射に対する不耐症の病歴または研究介入の管理または局所注射部位の忍容性の評価を潜在的に妨げる可能性のある重大な腹部瘢痕化。 24. -この研究の実施中に待機的外科手術が予定されています。

25.研究介入の投与前の2か月以内に500 mLを超える血液の寄付、またはスクリーニング前の7日以内の血漿の寄付。

ライフ スタイルに関する考慮事項:

1. 研究参加者は、各 EIA の 24 時間前から飲酒を控え、研究訪問の日に呼気アルコール検査で陰性でなければなりません。
2. 研究参加者は、院内 EIA 以外の飲酒セッション中に 4 杯以上の飲酒を避けるようにアドバイスされます。
3. 研究参加者は、屋外での飲酒セッション中にエタノール反応の症状が現れたら、飲酒をやめるように指示されます。
4. タバコ/ニコチンの使用は制限されていません。
5. 研究参加者は、各 EIA の 24 時間前から大麻の使用を控え、研究訪問の日に尿薬物検査で陰性でなければなりません。
6. 研究参加者は、臨床検査のための各採血の 24 時間前から激しい運動を控える必要があります。 参加者は、その 24 時間の間に軽いレクリエーション活動 (時速 3 マイル未満のペースで歩く、買い物をする、植物に水をやるなど) に参加することができます。
7. 各 EIA 調査の訪問では、参加者は少なくとも 3 時間断食する必要があり、EIA のための ETOH の投与前にクリニックで標準化された食事を与えられます。