Fase 1b gjentatt dosestudie av DCR-AUD hos friske frivillige

Inklusjonskriterier:

1. 21 til 65 år, inklusive, på tidspunktet for signering av informert samtykke.
2. Åpenlyst friske frivillige, som bestemt av medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse og laboratorietester.
3. Ingen diagnose av AUD i løpet av de foregående 12 månedene i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5).
4. Sosiale drinkere som i gjennomsnitt bruker 5 til 20 drinker per uke for menn eller 5 til 14 drinker per uke for kvinner i løpet av de 4 ukene før screening, og ikke mer enn 8 drinker på en enkelt dag.
5. Ingen bevis på åpenbar eller subklinisk leverpatologi, som manifestert av serologiske tester som viser leverbetennelse eller kompromittert leversyntetisk funksjon (dvs. AST, ALT, GGT, total bilirubin < 1,5 ganger ULN ved screening og dag -1).
6. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ved Screening.
7. Ingen historie med signifikante bivirkninger på alkohol. Deltakeren bør forventes å tolerere mengden alkohol administrert under EIA-er.
8. Villig til å delta i inntil 10 EIAer.
9. Har en negativ test for SARS-CoV-2-infeksjon på dag -1.
10. Systolisk BP i området 80 til 140 mmHg og diastolisk BP i området 50 til 95 mmHg ved screening. Hvis det er utenfor rekkevidde, kan BP gjentas én gang etter etterforskerens skjønn.

11. Mann eller kvinne

    • Mannlige deltakere med partnere i fertil alder må godta å bruke prevensjon fra screening gjennom minst 24 uker etter siste dose av studieintervensjon og avstå fra å donere sæd i denne perioden (se avsnitt 10.4).

    • Kvinnelige deltakere kan ikke være gravide eller ammende, og minst ett av følgende forhold må gjelde:

      • Er ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) eller
      • Hvis en WOCBP, må godta å følge prevensjonsveiledningen (se avsnitt 10.4), med start ved samtykke og første screeningbesøk og i minst 24 uker etter siste dose av studieintervensjon.
12. BMI innenfor området 18,0 til 32,0 kg/m2 (inklusive).
13. I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Historie om enhver medisinsk tilstand som kan forstyrre metabolismen av studieintervensjon eller med de kliniske og laboratoriemessige vurderingene i denne studien. 2. Anamnese med alvorlige, vedvarende medisinske tilstander, inkludert lever-, gastrointestinale, lunge-, nyre- eller kardiovaskulære abnormiteter. 3. Historie om selvmordsforsøk til enhver tid eller et svar på "ja" på noen av følgende punkter i C-SSRS ved screening:

1. Punkt 1 eller 2 i avsnittet om selvmordstanker, hvis ideer har skjedd i løpet av de siste 12 månedene.
2. Punkt 4 eller 5 i avsnittet om selvmordstanker, i løpet av livet.
3. Ethvert element i selvmordsatferdsdelen av C-SSRS, i løpet av livet. 4. Enhver historie med alvorlig eller nylig klinisk signifikant depresjon, angst, bipolar lidelse, schizofreni eller annen nevropsykiatrisk lidelse som, etter etterforskerens vurdering, representerer en sikkerhetsrisiko for deltakeren dersom de skulle delta i forsøket, som informert av deltakerens sykehistorie og/eller svar på MINI Screen Questionnaire. 5. Historie med rusforstyrrelse (SUD) eller ulovlig narkotikabruk (unntatt cannabis) i løpet av de foregående 12 månedene. 6. Anamnese med alkoholabstinenssymptomer inkludert delirium tremens eller alkoholrelaterte anfall. 7. Enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, ville gjøre deltakeren uegnet for deltakelse eller kunne forstyrre deltakelse i eller fullføring av studien, inkludert:

en. Dårlig kontrollert eller ustabil hypertensjon. b. Diabetes mellitus behandlet med insulin eller hypoglykemiske midler (inkludert metformin) eller HbA1C > 7 %. Astma som krever sykehusinnleggelse i løpet av de foregående 12 månedene. MERK: Personer med klinisk stabil astma som ikke har vært innlagt på sykehus det foregående året og kun behandles med oralt inhalerte medisiner, er ikke ekskludert. d. Foreløpig dårlig kontrollerte endokrine tilstander, bortsett fra hypotyreose som er stabil (ingen behandlingsendring de siste 6 månedene). e. Betydelig infeksjon eller kjent systemisk inflammatorisk prosess pågår ved screening.

f. Anamnese med kronisk eller tilbakevendende UVI, eller UVI innen 1 måned før screening.

8. Anamnese med malignitet i løpet av de foregående 5 årene som krever behandling, med unntak av utskårne lavgradige basalcellehudneoplasmer. 9. Historikk om enhver samtidig medisinsk tilstand der alkoholforbruk er forbudt eller frarådet av deltakerens lege eller helsepersonell.

10. SARS-CoV-2-infeksjon i de 14 dagene før randomisering. 11. Klinisk signifikant sykdom innen 7 dager før første administrasjon av studieintervensjon. Historie med flere legemiddelallergier eller en historie med allergisk reaksjon på en oligonukleotidbasert behandling.

13. Bruk av reseptbelagte medisiner (unntatt hormonelle erstatnings-/prevensjonsmedisiner for kvinner og inhalasjonsmedisiner for behandling av klinisk stabil astma) innen 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før administrasjon av studieintervensjon. Deltakere som behandles for hypothyreoideasykdom må være på stabil behandling (ingen behandlingsendringer de foregående 6 månedene). 14. Mottak av vaksine (inkludert COVID-19) innen 14 dager før første administrasjon av studieintervensjon. 15. Regelmessig bruk av OTC-medisiner, inkludert NSAID (periodisk eller sporadisk bruk av NSAID for å kontrollere midlertidig smerte er ikke utelukkende). 16. Tidligere deltatt i Dicerna Study DCR-AUD-101. 17. Har mottatt et forsøksmiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før dosering eller er i oppfølging av en annen klinisk studie før initial dosering med studieintervensjonen. 18. Klinisk signifikante abnormiteter i vitale tegn ved screening: pulsfrekvens (< 40 bpm eller > 90 bpm), respirasjonsfrekvens eller temperatur. 19. Klinisk signifikante abnormiteter i 12-avlednings-EKG ved screening eller førdosering på dag 1, inkludert QTcF > 470 msek hos kvinner og > 450 msek hos menn. 20. Positiv urinmedisintest ved screening eller dag -1. Tester positive for cannabis er ikke ekskluderende. 21. Seropositiv for antistoffer mot HIV, HBV eller HCV ved screening (historisk testing kan brukes hvis utført innen 3 måneder før screening). MERK: Hos deltakere med tidligere behandling for hepatitt C med direktevirkende HCV-medisiner og seropositivitet for HCV, eller hos deltakere med tidligere infeksjon og spontan oppløsning, må HCV-RNA være upåviselig (minst 2 negative HCV-RNA-tester med minst 12 ukers mellomrom) , og HCV-infeksjonen må være forsvunnet eller helbredet > 3 år før initial dosering med undersøkelsesmedisinen. 22. Sikkerhetslaboratorietestresultat ved screening anses som klinisk uakseptabelt for studiedeltakelse av etterforskeren. 23. Anamnese med intoleranse mot SC-injeksjon(er) eller betydelig abdominal arrdannelse som potensielt kan hindre administrasjon av studieintervensjon eller evaluering av lokal tolerabilitet på injeksjonsstedet. 24. Planlagt for en elektiv kirurgisk prosedyre under gjennomføringen av denne studien.

25. Donasjon av > 500 ml blod innen 2 måneder før administrering av studieintervensjon eller donasjon av plasma innen 7 dager før screening.

Livsstilshensyn:

1. Studiedeltakere skal avstå fra å drikke alkohol i 24 timer før hver EIA og må ha en negativ alkoholtest på dagen for studiebesøket.
2. Studiedeltakere vil bli bedt om å unngå å innta mer enn 4 drinker under enhver drikkeøkt utenfor klinikkens EIA.
3. Studiedeltakere vil bli bedt om å slutte å drikke ved utbruddet av etanolreaksjonssymptomer under utendørs drikkeøkter.
4. Bruk av tobakk/nikotin er ikke begrenset.
5. Studiedeltakere skal avstå fra å bruke cannabis i 24 timer før hver EIA og må ha en negativ urin-narkotikatest på dagen for studiebesøket.
6. Studiedeltakere bør avstå fra anstrengende trening i 24 timer før hver blodprøvetaking for kliniske laboratorietester. Deltakere kan delta i lette rekreasjonsaktiviteter (f.eks. gå i et tempo < 3 miles per time, handle, vanne planter) i løpet av den 24-timers perioden.
7. For hvert EIA-studiebesøk vil deltakerne bli pålagt å faste i minst 3 timer og deretter få et standardisert måltid på klinikken før administrering av ETOH for EIA.