Fase 1b studie met herhaalde doses van DCR-AUD bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

1. 21 tot en met 65 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Openlijk gezonde vrijwilligers, zoals bepaald door medische evaluatie, inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en laboratoriumtests.
3. Geen diagnose van AUD binnen de voorgaande 12 maanden volgens Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5).
4. Sociale drinkers die gemiddeld 5 tot 20 drankjes per week consumeren voor mannen of 5 tot 14 drankjes per week voor vrouwen gedurende de 4 weken voorafgaand aan de screening, en niet meer dan 8 drankjes op één dag.
5. Geen bewijs van openlijke of subklinische hepatische pathologie, zoals blijkt uit serologische tests die leverontsteking of gecompromitteerde hepatische synthetische functie aantonen (d.w.z. ASAT, ALAT, GGT, totaal bilirubine < 1,5 keer de ULN op screening en dag -1).
6. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 bij Screening.
7. Geen voorgeschiedenis van significante bijwerking(en) op alcohol. Van de deelnemer wordt verwacht dat hij de hoeveelheid alcohol tolereert die wordt toegediend tijdens MER's.
8. Bereid om deel te nemen aan maximaal 10 MER's.
9. Heeft een negatieve test voor SARS-CoV-2-infectie op dag -1.
10. Systolische bloeddruk in het bereik van 80 tot 140 mmHg en diastolische bloeddruk in het bereik van 50 tot 95 mmHg bij screening. Indien buiten bereik, kan BP eenmaal worden herhaald naar goeddunken van de onderzoeker.

11. Man of vrouw

    • Mannelijke deelnemers met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot en met ten minste 24 weken na de laatste dosis studie-interventie en gedurende deze periode geen sperma te doneren (zie rubriek 10.4).

    • Vrouwelijke deelnemers mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en er moet minimaal aan een van de volgende voorwaarden zijn voldaan:

      • Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of
      • Als een WOCBP akkoord moet gaan met het volgen van de richtlijnen voor anticonceptie (zie paragraaf 10.4), te beginnen bij toestemming en het eerste screeningsbezoek en gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis onderzoeksinterventie.
12. BMI binnen het bereik van 18,0 tot 32,0 kg/m2 (inclusief).
13. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de ICF en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

Geschiedenis van een medische aandoening die het metabolisme van de onderzoeksinterventie of de klinische en laboratoriumbeoordelingen in deze studie kan verstoren. 2. Geschiedenis van ernstige, aanhoudende medische aandoeningen, waaronder lever-, gastro-intestinale, long-, nier- of cardiovasculaire afwijkingen. 3. Geschiedenis van zelfmoordpogingen op enig moment of een antwoord van "ja" op een van de volgende items in de C-SSRS bij screening:

1. Items 1 of 2 van de sectie Suïcidale gedachten, als ideevorming heeft plaatsgevonden in de voorgaande 12 maanden.
2. Items 4 of 5 van de sectie Suïcidale gedachten, tijdens het leven.
3. Elk item van de sectie Suïcidaal gedrag van de C-SSRS, tijdens het leven. 4. Elke geschiedenis van ernstige of recente klinisch significante depressie, angst, bipolaire stoornis, schizofrenie of andere neuropsychiatrische stoornis die, naar het oordeel van de onderzoeker, een veiligheidsrisico vormt voor de deelnemer als deze zou deelnemen aan het onderzoek, zoals geïnformeerd door de medische geschiedenis van de deelnemer en/of antwoorden op de MINI Screen Questionnaire. 5. Geschiedenis van een stoornis in het gebruik van middelen (SUD) of gebruik van ongeoorloofde drugs (exclusief cannabis) in de afgelopen 12 maanden. 6. Geschiedenis van ontwenningsverschijnselen van alcohol, waaronder delirium tremens of aan alcohol gerelateerde toevallen. 7. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zou maken voor deelname of deelname aan of voltooiing van het onderzoek zou kunnen belemmeren, waaronder:

A. Slecht gecontroleerde of instabiele hypertensie. B. Diabetes mellitus behandeld met insuline of hypoglycemische middelen (waaronder metformine) of HbA1C > 7%. Astma waarvoor ziekenhuisopname in de voorgaande 12 maanden nodig was. OPMERKING: personen met klinisch stabiel astma die het afgelopen jaar niet in het ziekenhuis zijn opgenomen en alleen worden behandeld met orale inhalatiemedicatie, worden niet uitgesloten. D. Momenteel slecht gecontroleerde endocriene aandoeningen, behalve hypothyreoïdie die stabiel is (geen behandelingsverandering in de voorgaande 6 maanden). e. Significante infectie of bekend systemisch ontstekingsproces aan de gang bij screening.

F. Geschiedenis van chronische of recidiverende UTI, of UTI binnen 1 maand voorafgaand aan de screening.

8. Geschiedenis van maligniteiten in de afgelopen 5 jaar waarvoor behandeling nodig was, met uitzondering van uitgesneden laaggradige basaalcelhuidneoplasmata. 9. Geschiedenis van eventuele bijkomende medische aandoeningen waarvoor alcoholgebruik verboden is of wordt afgeraden door de arts of zorgverlener van de deelnemer.

10. SARS-CoV-2-infectie in de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. 11. Klinisch significante ziekte binnen de 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksinterventie. Geschiedenis van meerdere medicijnallergieën of een geschiedenis van allergische reactie op een op oligonucleotiden gebaseerde therapie.

13. Gebruik van voorgeschreven medicijnen (behalve hormoonvervangingsmedicatie/anticonceptiemedicatie voor vrouwen en inhalatiemedicatie voor de behandeling van klinisch stabiel astma) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan toediening van de onderzoeksinterventie. Deelnemers die worden behandeld voor hypothyreoïdie moeten een stabiele behandeling ondergaan (geen veranderingen in de behandeling in de voorgaande 6 maanden). 14. Ontvangst van een vaccin (inclusief COVID-19) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksinterventie. 15. Regelmatig gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen, waaronder NSAID's (periodiek of incidenteel gebruik van NSAID's om tijdelijke pijn onder controle te houden is geen uitsluiting). 16. Heeft eerder deelgenomen aan de Dicerna-studie DCR-AUD-101. 17. Heeft een onderzoeksgeneesmiddel gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de dosering of is in follow-up van een ander klinisch onderzoek voorafgaand aan de eerste dosering met de onderzoeksinterventie. 18. Klinisch significante afwijkingen in vitale functies bij screening: hartslag (< 40 bpm of > 90 bpm), ademhalingsfrequentie of temperatuur. 19. Klinisch significante afwijkingen in 12-afleidingen ECG bij screening of predosis op dag 1, waaronder QTcF > 470 msec bij vrouwen en > 450 msec bij mannen. 20. Positieve urinedrugtest bij screening of dag -1. Tests die positief zijn voor cannabis zijn niet exclusief. 21. Seropositief voor antilichamen tegen HIV, HBV of HCV bij screening (historische tests kunnen worden gebruikt indien uitgevoerd binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening). OPMERKING: Bij deelnemers met een eerdere behandeling voor hepatitis C met direct werkende HCV-medicatie en seropositiviteit voor HCV, of bij deelnemers met een eerdere infectie en spontane genezing, moet HCV-RNA ondetecteerbaar zijn (ten minste 2 negatieve HCV-RNA-testen met een tussenpoos van ten minste 12 weken) en de HCV-infectie moet zijn verdwenen of genezen > 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosering met de onderzoeksmedicatie. 22. Veiligheidslaboratoriumtestresultaat bij screening door de onderzoeker als klinisch onaanvaardbaar beschouwd voor deelname aan het onderzoek. 23. Geschiedenis van intolerantie voor SC-injectie(s) of significante abdominale littekens die mogelijk de toediening van onderzoeksinterventie of evaluatie van de lokale injectieplaatsverdraagzaamheid zouden kunnen belemmeren. 24. Gepland voor een electieve chirurgische ingreep tijdens de uitvoering van deze studie.

25. Donatie van > 500 ml bloed binnen de 2 maanden voorafgaand aan toediening van onderzoeksinterventie of donatie van plasma binnen 7 dagen voorafgaand aan Screening.

Overwegingen bij de levensstijl:

1. Studiedeelnemers mogen gedurende 24 uur voorafgaand aan elke EIA geen alcohol drinken en moeten op de dag van het studiebezoek een negatieve adem-alcoholtest ondergaan.
2. Studiedeelnemers zullen worden geadviseerd om te voorkomen dat ze meer dan 4 drankjes consumeren tijdens een drinksessie buiten de EIA's in de kliniek.
3. Studiedeelnemers zullen worden geïnstrueerd om te stoppen met drinken bij het begin van ethanolreactiesymptomen tijdens buitendrinksessies.
4. Het gebruik van tabak/nicotine is niet beperkt.
5. Studiedeelnemers mogen 24 uur voorafgaand aan elke EIA geen cannabis gebruiken en moeten een negatieve urine-drugstest hebben op de dag van het studiebezoek.
6. Studiedeelnemers moeten zich 24 uur vóór elke bloedafname voor klinische laboratoriumtests onthouden van zware inspanning. Deelnemers mogen deelnemen aan lichte recreatieve activiteiten (bijv. wandelen in een tempo < 3 mijl per uur, winkelen, planten water geven) in die periode van 24 uur.
7. Voor elk EIA-studiebezoek moeten de deelnemers ten minste 3 uur vasten en krijgen ze vervolgens een gestandaardiseerde maaltijd in de kliniek voorafgaand aan de toediening van ETOH voor de EIA.