Studio di dose ripetuta di fase 1b di DCR-AUD in volontari sani

Criterio di inclusione:

1. Da 21 a 65 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
2. Volontari apertamente sani, come determinato dalla valutazione medica che include anamnesi, esame fisico e test di laboratorio.
3. Nessuna diagnosi di AUD nei 12 mesi precedenti secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5).
4. Bevitori sociali che consumano, in media, da 5 a 20 drink a settimana per gli uomini o da 5 a 14 drink a settimana per le donne nelle 4 settimane precedenti lo screening e non più di 8 drink in un solo giorno.
5. Nessuna evidenza di patologia epatica conclamata o subclinica, come manifestato da test sierologici che dimostrano infiammazione epatica o funzione sintetica epatica compromessa (ad es. AST, ALT, GGT, bilirubina totale <1,5 volte l'ULN allo screening e al giorno -1).
6. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 alla proiezione.
7. Nessuna storia di reazioni avverse significative all'alcol. Ci si dovrebbe aspettare che il partecipante tolleri la quantità di alcol somministrata durante la VIA.
8. Disponibilità a partecipare a un massimo di 10 VIA.
9. Ha un test negativo per l'infezione da SARS-CoV-2 il giorno -1.
10. Pressione sistolica compresa tra 80 e 140 mmHg e pressione diastolica compresa tra 50 e 95 mmHg allo screening. Se fuori range, BP può essere ripetuto una volta a discrezione dello sperimentatore.

11. Maschio o femmina

    • I partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione da Screening per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo (vedere la Sezione 10.4).

    • Le partecipanti di sesso femminile non possono essere incinte o in allattamento e deve essere applicata almeno una delle seguenti condizioni:

      • Non è una donna in età fertile (WOCBP) o
      • Se un WOCBP, deve accettare di seguire la guida contraccettiva (vedere Sezione 10.4), a partire dal consenso e dalla prima visita di screening e per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
12. BMI compreso tra 18,0 e 32,0 kg/m2 (incluso).
13. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

Anamnesi di qualsiasi condizione medica che possa interferire con il metabolismo dell'intervento dello studio o con le valutazioni cliniche e di laboratorio in questo studio. 2. Storia di condizioni mediche gravi e persistenti, incluse anomalie epatiche, gastrointestinali, polmonari, renali o cardiovascolari. 3. Storia del tentativo di suicidio in qualsiasi momento o risposta "sì" su uno qualsiasi dei seguenti elementi nel C-SSRS allo Screening:

1. Elementi 1 o 2 della sezione Ideazione suicidaria, se l'ideazione si è verificata nei 12 mesi precedenti.
2. Articoli 4 o 5 della sezione Ideazione suicidaria, nel corso della vita.
3. Qualsiasi elemento della sezione Comportamento suicidario del C-SSRS, nel corso della vita. 4. Qualsiasi storia di depressione, ansia, disturbo bipolare, schizofrenia o altro disturbo neuropsichiatrico grave o recente clinicamente significativo che, a giudizio dello Sperimentatore, rappresenti un rischio per la sicurezza del partecipante se dovesse partecipare allo studio, come informato da la storia medica del partecipante e/o le risposte al MINI Screen Questionnaire. 5. Storia di disturbo da uso di sostanze (SUD) o uso di droghe illecite (esclusa la cannabis) nei 12 mesi precedenti. 6. Storia di sintomi di astinenza da alcol incluso delirium tremens o convulsioni correlate all'alcol. 7. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il partecipante non idoneo alla partecipazione o potrebbe interferire con la partecipazione o il completamento dello studio, tra cui:

UN. Ipertensione scarsamente controllata o instabile. B. Diabete mellito trattato con insulina o agenti ipoglicemizzanti (inclusa metformina) o HbA1C > 7%. Asma che richiede ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti. NOTA: non sono escluse le persone con asma clinicamente stabile che non sono state ricoverate in ospedale nell'anno precedente e sono trattate solo con farmaci per inalazione orale. D. Condizioni endocrine attualmente scarsamente controllate, ad eccezione dell'ipotiroidismo che è stabile (nessuna modifica del trattamento nei 6 mesi precedenti). e. Infezione significativa o noto processo infiammatorio sistemico in corso allo Screening.

F. Storia di UTI cronica o ricorrente o UTI entro 1 mese prima dello screening.

8. Storia di neoplasie maligne nei 5 anni precedenti che richiedono trattamento, ad eccezione delle neoplasie cutanee a cellule basali di basso grado asportate. 9. Storia di qualsiasi condizione medica concomitante per la quale il consumo di alcol è proibito o sconsigliato dal medico o dall'operatore sanitario del partecipante.

10. Infezione da SARS-CoV-2 nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. 11. - Malattia clinicamente significativa nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione dell'intervento dello studio. Storia di più allergie ai farmaci o storia di reazione allergica a una terapia a base di oligonucleotidi.

13. Uso di farmaci su prescrizione (ad eccezione di sostituti ormonali/farmaci contraccettivi per le donne e farmaci per inalazione per il trattamento dell'asma clinicamente stabile) entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione dell'intervento dello studio. I partecipanti in trattamento per la malattia dell'ipotiroidismo devono essere in trattamento stabile (nessuna modifica del trattamento nei 6 mesi precedenti). 14. Ricezione di qualsiasi vaccino (incluso COVID-19) entro 14 giorni prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio. 15. L'uso regolare di farmaci da banco, inclusi i FANS (l'uso periodico o occasionale di FANS per controllare il dolore temporaneo non è escluso). 16. In precedenza ha partecipato allo Studio Dicerna DCR-AUD-101. 17. Ha ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione o è in fase di follow-up di un altro studio clinico prima della somministrazione iniziale con l'intervento dello studio. 18. Anomalie clinicamente significative nei segni vitali allo Screening: frequenza cardiaca (< 40 bpm o > 90 bpm), frequenza respiratoria o temperatura. 19. Anomalie clinicamente significative nell'ECG a 12 derivazioni allo screening o alla pre-dose al giorno 1, incluso QTcF > 470 msec nelle femmine e > 450 msec nei maschi. 20. Test antidroga sulle urine positivo allo screening o al giorno -1. I test positivi per la cannabis non sono esclusivi. 21. Sieropositivo per anticorpi contro HIV, HBV o HCV allo screening (può essere utilizzato il test storico se eseguito entro i 3 mesi precedenti lo screening). NOTA: nei partecipanti con precedente trattamento per l'epatite C con farmaci per l'HCV ad azione diretta e sieropositività per l'HCV, o nei partecipanti con precedente infezione e risoluzione spontanea, l'RNA dell'HCV non deve essere rilevabile (almeno 2 test negativi dell'RNA dell'HCV a distanza di almeno 12 settimane) e l'infezione da HCV deve essere stata risolta o curata > 3 anni prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale. 22. Risultato del test di laboratorio di sicurezza allo Screening considerato clinicamente inaccettabile per la partecipazione allo studio da parte dello Sperimentatore. 23. Storia di intolleranza alle iniezioni sottocutanee o cicatrici addominali significative che potrebbero potenzialmente ostacolare la somministrazione dell'intervento in studio o la valutazione della tollerabilità del sito di iniezione locale. 24. Programmato per una procedura chirurgica elettiva durante lo svolgimento di questo studio.

25. Donazione di > 500 ml di sangue nei 2 mesi precedenti la somministrazione dell'intervento dello studio o donazione di plasma entro 7 giorni prima dello Screening.

Considerazioni sullo stile di vita:

1. I partecipanti allo studio devono astenersi dal bere alcolici per 24 ore prima di ogni VIA e devono sottoporsi a un test di alcol respiratorio negativo il giorno della visita di studio.
2. Ai partecipanti allo studio verrà consigliato di evitare di consumare più di 4 bevande durante qualsiasi sessione di bevute al di fuori degli EIA in clinica.
3. I partecipanti allo studio saranno istruiti a smettere di bere all'inizio di qualsiasi sintomo di reazione all'etanolo durante le sessioni di bevute all'aperto.
4. L'uso di tabacco/nicotina non è limitato.
5. I partecipanti allo studio devono astenersi dall'usare cannabis per 24 ore prima di ogni VIA e devono avere un test antidroga sulle urine negativo il giorno della visita di studio.
6. I partecipanti allo studio dovrebbero astenersi da un intenso esercizio fisico per 24 ore prima di ogni prelievo di sangue per i test clinici di laboratorio. I partecipanti possono partecipare ad attività ricreative leggere (ad esempio, camminare a un ritmo < 3 miglia all'ora, fare la spesa, annaffiare le piante) in quel periodo di 24 ore.
7. Per ogni visita di studio EIA, i partecipanti dovranno digiunare per almeno 3 ore e quindi riceveranno un pasto standardizzato nella clinica prima della somministrazione di ETOH per l'EIA.