1b. fázisú ismételt dózisú DCR-AUD vizsgálat egészséges önkénteseknél

Bevételi kritériumok:

1. 21 és 65 év között, a beleegyezés aláírásakor.
2. Nyíltan egészséges önkéntesek, az orvosi értékelés alapján, beleértve az anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a laboratóriumi vizsgálatokat.
3. A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve (DSM-5) szerint az elmúlt 12 hónapban nem diagnosztizáltak AUD-t.
4. Szociális italozók, akik átlagosan heti 5-20 italt fogyasztanak férfiaknál, vagy 5-14 italt nőknél a szűrést megelőző 4 hétben, és legfeljebb 8 italt egy nap alatt.
5. Nincs bizonyíték nyílt vagy szubklinikai májpatológiára, amit a májgyulladást vagy károsodott májszintetikus funkciót mutató szerológiai tesztek mutatnak ki (azaz AST, ALT, GGT, összbilirubin < 1,5-szerese az ULN-nek a szűréskor és az -1. napon).
6. eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 a Vetítésnél.
7. Az alkohollal kapcsolatban nem fordult elő jelentős mellékhatás(ok). A résztvevőtől elvárható, hogy tolerálja a KHV során beadott alkoholmennyiséget.
8. Akár 10 KHV-n hajlandó részt venni.
9. A SARS-CoV-2 fertőzésre negatív tesztje van az -1. napon.
10. A szisztolés vérnyomás 80-140 Hgmm és a diasztolés vérnyomás 50-95 Hgmm között van a szűréskor. Ha a tartományon kívül esik, a BP egyszer megismételhető a nyomozó döntése alapján.

11. Férfi vagy nő

    • A fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaznak a szűréstől a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követő legalább 24 hétig, és tartózkodniuk kell a sperma adományozásától ezen időszak alatt (lásd a 10.4. pontot).

    • A női résztvevők nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak, és az alábbi feltételek közül legalább egynek teljesülnie kell:

      • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) vagy
      • Ha egy WOCBP-nek el kell fogadnia a fogamzásgátló útmutatást (lásd a 10.4 pontot), a beleegyezéstől és az első szűrési látogatástól kezdve, és legalább 24 hétig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után.
12. BMI a 18,0-32,0 kg/m2 tartományban (beleértve).
13. Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni, amely magában foglalja az ICF-ben és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.

Kizárási kritériumok:

Bármely olyan betegség anamnézisében, amely befolyásolhatja a vizsgálati beavatkozás metabolizmusát vagy a klinikai és laboratóriumi értékeléseket ebben a vizsgálatban. 2. Súlyos, tartós egészségügyi állapotok anamnézisében, beleértve a máj-, gyomor-bélrendszeri, tüdő-, vese- vagy kardiovaszkuláris rendellenességeket. 3. Öngyilkossági kísérlet előzményei bármikor, vagy "igen" válasz a C-SSRS következő pontjaira a Szűréskor:

1. Az Öngyilkossági gondolatok szakasz 1. vagy 2. pontja, ha a gondolat az előző 12 hónapban történt.
2. Az Öngyilkossági gondolatok szakasz 4. vagy 5. pontja, az élet során.
3. A C-SSRS Öngyilkos viselkedés szakaszának bármely eleme az élettartam során. 4. Bármilyen súlyos vagy közelmúltbeli klinikailag jelentős depresszió, szorongás, bipoláris zavar, skizofrénia vagy egyéb neuropszichiátriai rendellenesség anamnézisében, amely a vizsgálatvezető megítélése szerint biztonsági kockázatot jelent a résztvevő számára, ha részt vesz a vizsgálatban, a a résztvevő kórtörténete és/vagy a MINI képernyőkérdőívre adott válaszai. 5. Az előző 12 hónapban szerhasználati zavar (SUD) vagy tiltott kábítószer-használat (a kannabisz kivételével) a kórtörténetben. 6. Alkoholelvonási tünetek a kórtörténetben, beleértve a delírium tremens-t vagy az alkohollal összefüggő görcsrohamokat. 7. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná tenné a résztvevőt a részvételre, vagy zavarhatja a vizsgálatban való részvételt vagy annak befejezését, ideértve:

a. Rosszul szabályozott vagy instabil magas vérnyomás. b. Inzulinnal vagy hipoglikémiás szerekkel (beleértve a metformint is) kezelt diabetes mellitus, vagy 7% feletti HbA1C. Kórházi felvételt igénylő asztma az elmúlt 12 hónapban. MEGJEGYZÉS: Azok a klinikailag stabil asztmában szenvedők, akik az előző évben nem kerültek kórházba, és csak szájon át inhalált gyógyszerekkel kezelték őket, nincsenek kizárva. d. Jelenleg rosszul kontrollált endokrin állapotok, kivéve a hypothyreosisot, amely stabil (a kezelést megelőző 6 hónapban nem változott). e. Szűréskor folyamatban lévő jelentős fertőzés vagy ismert szisztémás gyulladásos folyamat.

f. Krónikus vagy visszatérő húgyúti anamnézis, vagy a szűrést megelőző 1 hónapon belül.

8. A megelőző 5 évben kezelést igénylő rosszindulatú daganat a kórelőzményben, kivéve a kimetszett alacsony fokú bazálissejtes bőrdaganatokat. 9. Bármely egyidejű egészségügyi állapot anamnézisében, amely miatt a résztvevő orvosa vagy egészségügyi szolgáltatója tiltja vagy nem tanácsolta az alkoholfogyasztást.

10. SARS-CoV-2 fertőzés a randomizációt megelőző 14 napban. 11. Klinikailag jelentős betegség a vizsgálati beavatkozás első beadását megelőző 7 napon belül. Több gyógyszeres allergia vagy oligonukleotid alapú terápia allergiás reakciója.

13. Vényköteles gyógyszerek (kivéve a nők hormonpótló/fogamzásgátló gyógyszereit és a klinikailag stabil asztma kezelésére szolgáló inhalációs gyógyszereket) 14 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt. A hypothyreosis miatt kezelt résztvevőknek stabil kezelésben kell részesülniük (az előző 6 hónapban a kezelés nem változott). 14. Bármilyen vakcina (beleértve a COVID-19-et is) átvétele a vizsgálati beavatkozás első beadását megelőző 14 napon belül. 15. Az OTC gyógyszerek rendszeres használata, beleértve az NSAID-okat (az átmeneti fájdalom csillapítására történő időszakos vagy alkalmi NSAID-használat nem kizáró ok). 16. Korábban részt vett a Dicerna DCR-AUD-101 tanulmányban. 17. Az adagolás előtt 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) kapott vizsgálati szert, vagy egy másik klinikai vizsgálat nyomon követése alatt áll a vizsgálati beavatkozással történő kezdeti adagolás előtt. 18. Klinikailag jelentős eltérések az életjelekben a szűréskor: pulzusszám (< 40 bpm vagy > 90 bpm), légzésszám vagy hőmérséklet. 19. Klinikailag szignifikáns eltérések a 12 elvezetéses EKG-ban a szűréskor vagy az 1. napon történő adagolás előtt, beleértve a QTcF > 470 msec nőknél és > 450 msec férfiaknál. 20. Pozitív vizelet gyógyszerteszt a szűréskor vagy -1. napon. A kannabiszra pozitív tesztek nem kizáróak. 21. Szeropozitív a HIV-, HBV- vagy HCV-ellenes antitestekre a szűréskor (a szűrés előtti 3 hónapon belül a történeti vizsgálat használható). MEGJEGYZÉS: Azoknál a résztvevőknél, akiket korábban hepatitis C-vel kezeltek direkt hatású HCV-gyógyszerrel és szeropozitív HCV-vel, vagy olyan résztvevőknél, akiknél korábban fertőzés és spontán megszűnt, a HCV RNS-nek kimutathatatlannak kell lennie (legalább 2 negatív HCV RNS-teszt legalább 12 hét különbséggel) és a HCV-fertőzésnek több mint 3 évvel a vizsgálati gyógyszer kezdeti adagolása előtt meg kell oldódnia vagy meg kell gyógyulnia. 22. Biztonsági laboratóriumi vizsgálati eredmény a Szűréskor, amely klinikailag elfogadhatatlan a vizsgálatban való részvételre a vizsgáló részéről. 23. Az SC injekció(k) anamnézisében előforduló intolerancia vagy jelentős hasi hegesedés, amely potenciálisan akadályozhatja a vizsgálati beavatkozás beadását vagy a helyi injekció helyén való tolerálhatóság értékelését. 24. Tervezett sebészeti beavatkozásra a vizsgálat során.

25. > 500 ml vér adományozása a vizsgálati beavatkozás beadását megelőző 2 hónapon belül vagy plazmaadás a szűrést megelőző 7 napon belül.

Életmóddal kapcsolatos szempontok:

1. A vizsgálatban résztvevőknek tartózkodniuk kell az alkoholfogyasztástól 24 órával minden KHV előtt, és a vizsgálati látogatás napján negatív lehelet-alkoholteszttel kell rendelkezniük.
2. A vizsgálat résztvevőinek azt tanácsolják, hogy a klinikán belüli KHV-n kívül kerüljék 4-nél több ital fogyasztását bármely ivási alkalom során.
3. A vizsgálatban résztvevőket arra utasítják, hogy hagyják abba az ivást, ha a külső ivási alkalmak során bármilyen etanolreakciótünet jelentkezik.
4. A dohány/nikotin használata nincs korlátozva.
5. A vizsgálatban részt vevőknek tartózkodniuk kell a kannabisz használatától 24 órával minden KHV előtt, és negatív vizelet-kábítószer-teszttel kell rendelkezniük a vizsgálati látogatás napján.
6. A vizsgálatban részt vevőknek tartózkodniuk kell a megerőltető testmozgástól 24 órával minden vérvétel előtt a klinikai laboratóriumi vizsgálatokhoz. A résztvevők könnyed szabadidős tevékenységekben vehetnek részt (pl. 3 mérföld/órás sebességnél kisebb séta, vásárlás, növények öntözése) ebben a 24 órás időszakban.
7. Minden EIA-tanulmányi látogatás alkalmával a résztvevőknek legalább 3 órát kell koplalniuk, majd a klinikán szabványos étkezést kell kapniuk, mielőtt ETOH-t adnának be az EIA-hoz.