Fase 1b Estudo de Dose Repetida de DCR-AUD em Voluntários Saudáveis

Critério de inclusão:

1. 21 a 65 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Voluntários claramente saudáveis, conforme determinado por avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico e testes laboratoriais.
3. Nenhum diagnóstico de AUD nos últimos 12 meses pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5).
4. Bebedores sociais que consomem, em média, 5 a 20 drinques por semana para homens ou 5 a 14 drinques por semana para mulheres nas 4 semanas anteriores à triagem, e não mais de 8 drinques em um único dia.
5. Nenhuma evidência de patologia hepática evidente ou subclínica, manifestada por testes sorológicos demonstrando inflamação hepática ou função sintética hepática comprometida (isto é, AST, ALT, GGT, bilirrubina total < 1,5 vezes o LSN na triagem e no dia -1).
6. eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 na Triagem.
7. Sem história de reação(ões) adversa(s) significativa(s) ao álcool. Espera-se que o participante tolere a quantidade de álcool administrada durante os EIAs.
8. Disposto a participar de até 10 EIAs.
9. Tem um teste negativo para infecção por SARS-CoV-2 no Dia -1.
10. PA sistólica na faixa de 80 a 140 mmHg e PA diastólica na faixa de 50 a 95 mmHg na Triagem. Se estiver fora do intervalo, a PA pode ser repetida uma vez, a critério do Investigador.

11. Macho ou fêmea

    • Os participantes do sexo masculino com parceiros em idade fértil devem concordar em usar contracepção desde a triagem até pelo menos 24 semanas após a última dose da intervenção do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período (consulte a Seção 10.4).

    • As participantes do sexo feminino não podem estar grávidas ou amamentando, e pelo menos uma das seguintes condições deve ser aplicada:

      • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) ou
      • Se um WOCBP, deve concordar em seguir a orientação contraceptiva (consulte a Seção 10.4), começando no consentimento e na primeira visita de triagem e por pelo menos 24 semanas após a última dose da intervenção do estudo.
12. IMC na faixa de 18,0 a 32,0 kg/m2 (inclusive).
13. Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.

Critério de exclusão:

Histórico de qualquer condição médica que possa interferir no metabolismo da intervenção do estudo ou nas avaliações clínicas e laboratoriais deste estudo. 2. Histórico de condições médicas graves e persistentes, incluindo anormalidades hepáticas, gastrointestinais, pulmonares, renais ou cardiovasculares. 3. Histórico de tentativa de suicídio a qualquer momento ou uma resposta "sim" em qualquer um dos seguintes itens do C-SSRS na triagem:

1. Itens 1 ou 2 da seção Ideação Suicida, se a ideação ocorreu nos últimos 12 meses.
2. Itens 4 ou 5 da seção Ideação Suicida, em vida.
3. Qualquer item da seção de Comportamento Suicida do C-SSRS, em vida. 4. Qualquer história de depressão grave ou recente clinicamente significativa, ansiedade, transtorno bipolar, esquizofrenia ou outro transtorno neuropsiquiátrico que, no julgamento do Investigador, represente um risco de segurança para o participante caso ele participe do estudo, conforme informado por o histórico médico do participante e/ou as respostas ao MINI Screen Questionnaire. 5. Histórico de transtorno por uso de substâncias (SUD) ou uso de drogas ilícitas (excluindo cannabis) nos últimos 12 meses. 6. Histórico de sintomas de abstinência de álcool, incluindo delirium tremens ou convulsões relacionadas ao álcool. 7. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, tornaria o participante inadequado para participação ou poderia interferir na participação ou na conclusão do estudo, incluindo:

a. Hipertensão mal controlada ou instável. b. Diabetes mellitus tratado com insulina ou agentes hipoglicemiantes (incluindo metformina) ou HbA1C > 7%. Asma requerendo internação hospitalar nos últimos 12 meses. NOTA: As pessoas com asma clinicamente estável que não foram hospitalizadas no ano anterior e são tratadas apenas com medicamentos inalados por via oral não são excluídas. d. Condições endócrinas atualmente mal controladas, exceto hipotireoidismo que é estável (sem mudança de tratamento nos últimos 6 meses). e. Infecção significativa ou processo inflamatório sistêmico conhecido em andamento na triagem.

f. História de ITU crônica ou recorrente, ou ITU dentro de 1 mês antes da triagem.

8. História de malignidade nos últimos 5 anos requerendo tratamento, com exceção de neoplasias cutâneas basocelulares de baixo grau excisadas. 9. Histórico de qualquer condição médica concomitante para a qual o consumo de álcool é proibido ou desaconselhado pelo médico ou profissional de saúde do participante.

10. Infecção por SARS-CoV-2 nos 14 dias anteriores à randomização. 11. Doença clinicamente significativa nos 7 dias anteriores à primeira administração da intervenção do estudo. História de alergias múltiplas a medicamentos ou história de reação alérgica a uma terapia baseada em oligonucleotídeos.

13. Uso de medicamentos prescritos (exceto para reposição hormonal/medicação anticoncepcional para mulheres e medicação inalatória para tratamento de asma clinicamente estável) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração da intervenção do estudo. Os participantes em tratamento para doença hipotireoidiana devem estar em tratamento estável (sem alterações de tratamento nos últimos 6 meses). 14. Recebimento de qualquer vacina (incluindo COVID-19) dentro de 14 dias antes da primeira administração da intervenção do estudo. 15. Uso regular de medicamentos de venda livre, incluindo AINEs (o uso periódico ou ocasional de AINEs para controlar a dor temporária não é exclusivo). 16. Anteriormente participou do Estudo Dicerna DCR-AUD-101. 17. Recebeu um agente experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dosagem ou está em acompanhamento de outro estudo clínico antes da dosagem inicial com a intervenção do estudo. 18. Anormalidades clinicamente significativas nos sinais vitais na triagem: frequência de pulso (< 40 bpm ou > 90 bpm), frequência respiratória ou temperatura. 19. Anormalidades clinicamente significativas no ECG de 12 derivações na triagem ou pré-dose no dia 1, incluindo QTcF > 470 ms em mulheres e > 450 ms em homens. 20. Teste de drogas na urina positivo na Triagem ou no Dia -1. Testes positivos para cannabis não são excludentes. 21. Soropositivo para anticorpos para HIV, HBV ou HCV na triagem (teste histórico pode ser usado se realizado dentro dos 3 meses anteriores à triagem). NOTA: Em participantes com tratamento anterior para hepatite C com medicação de ação direta para HCV e soropositividade para HCV, ou em participantes com infecção prévia e resolução espontânea, o HCV RNA deve ser indetectável (pelo menos 2 testes negativos de HCV RNA com pelo menos 12 semanas de intervalo) , e a infecção por HCV deve ter sido resolvida ou curada > 3 anos antes da administração inicial do medicamento em investigação. 22. Resultado do teste laboratorial de segurança na Triagem considerado clinicamente inaceitável para participação no estudo pelo Investigador. 23. Histórico de intolerância à(s) injeção(ões) SC ou cicatriz abdominal significativa que poderia prejudicar a administração da intervenção do estudo ou a avaliação da tolerabilidade do local da injeção. 24. Agendado para um procedimento cirúrgico eletivo durante a realização deste estudo.

25. Doação de > 500 mL de sangue nos 2 meses anteriores à administração da intervenção do estudo ou doação de plasma nos 7 dias anteriores à Triagem.

Considerações sobre estilo de vida:

1. Os participantes do estudo devem abster-se de beber álcool por 24 horas antes de cada EIA e devem ter um teste de alcoolemia negativo no dia da visita do estudo.
2. Os participantes do estudo serão aconselhados a evitar consumir mais de 4 bebidas durante qualquer sessão de bebida fora dos EIAs na clínica.
3. Os participantes do estudo serão instruídos a parar de beber no início de qualquer sintoma de reação ao etanol durante as sessões de bebida ao ar livre.
4. O uso de tabaco/nicotina não é restrito.
5. Os participantes do estudo devem abster-se de usar cannabis por 24 horas antes de cada EIA e devem ter um teste de drogas de urina negativo no dia da visita do estudo.
6. Os participantes do estudo devem se abster de exercícios extenuantes por 24 horas antes de cada coleta de sangue para testes laboratoriais clínicos. Os participantes podem participar de atividades recreativas leves (por exemplo, caminhar a um ritmo < 3 milhas por hora, fazer compras, regar plantas) nesse período de 24 horas.
7. Para cada visita do estudo EIA, os participantes deverão jejuar por pelo menos 3 horas e, em seguida, serão alimentados com uma refeição padronizada na clínica antes da administração de ETOH para o EIA.