Étude de phase 1b à doses répétées de DCR-AUD chez des volontaires sains

Critère d'intégration:

1. 21 à 65 ans, inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Volontaires manifestement en bonne santé, tel que déterminé par une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique et des tests de laboratoire.
3. Aucun diagnostic d'AUD au cours des 12 mois précédents selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5).
4. Les buveurs sociaux qui consomment, en moyenne, 5 à 20 verres par semaine pour les hommes ou 5 à 14 verres par semaine pour les femmes au cours des 4 semaines précédant le dépistage, et pas plus de 8 verres en une seule journée.
5. Aucune preuve de pathologie hépatique manifeste ou subclinique, comme en témoignent les tests sérologiques démontrant une inflammation hépatique ou une fonction de synthèse hépatique compromise (c.
6. DFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m2 à la projection.
7. Aucun antécédent de réaction(s) indésirable(s) significative(s) à l'alcool. On devrait s'attendre à ce que le participant tolère la quantité d'alcool administrée pendant les EIA.
8. Disposé à participer à jusqu'à 10 EIE.
9. A un test négatif pour l'infection par le SRAS-CoV-2 au jour -1.
10. TA systolique dans la plage de 80 à 140 mmHg et TA diastolique dans la plage de 50 à 95 mmHg au dépistage. Si hors de portée, BP peut être répété une fois à la discrétion de l'enquêteur.

11. Masculin ou féminin

    • Les participants masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception à partir du dépistage jusqu'à au moins 24 semaines après la dernière dose de l'intervention de l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période (voir la section 10.4).

    • Les participantes ne doivent pas être enceintes ni allaiter et au moins une des conditions suivantes doit s'appliquer :

      • N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) ou
      • Si un WOCBP, doit accepter de suivre les conseils contraceptifs (voir la section 10.4), à partir du consentement et de la première visite de dépistage et pendant au moins 24 semaines après la dernière dose de l'intervention de l'étude.
12. IMC compris entre 18,0 et 32,0 kg/m2 (inclus).
13. Capable de donner un consentement éclairé signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

Antécédents de toute condition médicale pouvant interférer avec le métabolisme de l'intervention de l'étude ou avec les évaluations cliniques et de laboratoire de cette étude. 2. Antécédents médicaux graves et persistants, y compris des anomalies hépatiques, gastro-intestinales, pulmonaires, rénales ou cardiovasculaires. 3. Antécédents de tentative de suicide à tout moment ou réponse "oui" à l'un des éléments suivants du C-SSRS lors du dépistage :

1. Éléments 1 ou 2 de la section Idées suicidaires, si l'idéation s'est produite au cours des 12 derniers mois.
2. Éléments 4 ou 5 de la section Idées suicidaires, au cours de la vie.
3. Tout élément de la section Comportement suicidaire du C-SSRS, à vie. 4. Tout antécédent de dépression grave ou récente cliniquement significative, d'anxiété, de trouble bipolaire, de schizophrénie ou d'un autre trouble neuropsychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, représente un risque pour la sécurité du participant s'il participait à l'essai, comme indiqué par les antécédents médicaux du participant et/ou les réponses au questionnaire de dépistage MINI. 5. Antécédents de troubles liés à l'utilisation de substances (SUD) ou de consommation de drogues illicites (à l'exclusion du cannabis) au cours des 12 derniers mois. 6. Antécédents de symptômes de sevrage alcoolique, y compris delirium tremens ou convulsions liées à l'alcool. 7. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le participant inapte à participer ou pourrait interférer avec la participation ou l'achèvement de l'étude, y compris :

un. Hypertension mal contrôlée ou instable. b. Diabète sucré traité par insuline ou hypoglycémiants (dont metformine) ou HbA1C > 7 %. Asthme nécessitant une hospitalisation au cours des 12 derniers mois. REMARQUE : Les personnes souffrant d'asthme cliniquement stable qui n'ont pas été hospitalisées au cours de l'année précédente et qui sont traitées uniquement avec des médicaments inhalés par voie orale ne sont pas exclues. d. Affections endocriniennes actuellement mal contrôlées, à l'exception de l'hypothyroïdie qui est stable (aucun changement de traitement au cours des 6 mois précédents). e. Infection importante ou processus inflammatoire systémique connu en cours au moment du dépistage.

F. Antécédents d'infection urinaire chronique ou récurrente, ou d'infection urinaire dans le mois précédant le dépistage.

8. Antécédents de malignité au cours des 5 années précédentes nécessitant un traitement, à l'exception des néoplasmes cutanés basocellulaires de bas grade excisés. 9. Antécédents de toute condition médicale concomitante pour laquelle la consommation d'alcool est interdite ou déconseillée par le médecin ou le fournisseur de soins de santé du participant.

10. Infection par le SARS-CoV-2 dans les 14 jours précédant la randomisation. 11. Maladie cliniquement significative dans les 7 jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude. Antécédents d'allergies médicamenteuses multiples ou antécédents de réaction allergique à un traitement à base d'oligonucléotides.

13. Utilisation de médicaments sur ordonnance (à l'exception des médicaments hormonaux de remplacement/contraceptifs pour les femmes et des médicaments inhalés pour le traitement de l'asthme cliniquement stable) dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration de l'intervention de l'étude. Les participants traités pour une maladie hypothyroïdienne doivent suivre un traitement stable (aucun changement de traitement au cours des 6 mois précédents). 14. Réception de tout vaccin (y compris COVID-19) dans les 14 jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude. 15. Utilisation régulière de médicaments en vente libre, y compris les AINS (l'utilisation périodique ou occasionnelle d'AINS pour contrôler la douleur temporaire n'est pas exclusive). 16. A déjà participé à l'étude Dicerna DCR-AUD-101. 17. A reçu un agent expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le dosage ou est en suivi d'une autre étude clinique avant le dosage initial avec l'intervention de l'étude. 18. Anomalies cliniquement significatives des signes vitaux lors du dépistage : pouls (< 40 bpm ou > 90 bpm), fréquence respiratoire ou température. 19. Anomalies cliniquement significatives de l'ECG à 12 dérivations lors du dépistage ou de la prédose le jour 1, y compris QTcF > 470 msec chez les femmes et > 450 msec chez les hommes. 20. Test de dépistage de drogue dans l'urine positif au dépistage ou au jour -1. Les tests positifs pour le cannabis ne sont pas exclusifs. 21. Séropositif pour les anticorps anti-VIH, VHB ou VHC lors du dépistage (les tests historiques peuvent être utilisés s'ils sont effectués dans les 3 mois précédant le dépistage). REMARQUE : Chez les participants ayant déjà reçu un traitement contre l'hépatite C avec des médicaments à action directe contre le VHC et une séropositivité pour le VHC, ou chez les participants ayant déjà eu une infection et une résolution spontanée, l'ARN du VHC doit être indétectable (au moins 2 tests d'ARN du VHC négatifs à au moins 12 semaines d'intervalle) , et l'infection par le VHC doit avoir été résolue ou guérie > 3 ans avant l'administration initiale du médicament expérimental. 22. Le résultat du test de laboratoire de sécurité lors de la sélection est considéré comme cliniquement inacceptable pour la participation à l'étude par l'investigateur. 23. Antécédents d'intolérance aux injections SC ou cicatrices abdominales importantes qui pourraient potentiellement entraver l'administration de l'intervention de l'étude ou l'évaluation de la tolérabilité du site d'injection local. 24. Prévu pour une intervention chirurgicale élective au cours de la conduite de cette étude.

25. Don de > 500 ml de sang dans les 2 mois précédant l'administration de l'intervention de l'étude ou don de plasma dans les 7 jours précédant le dépistage.

Considérations sur le style de vie :

1. Les participants à l'étude doivent s'abstenir de boire de l'alcool pendant 24 heures avant chaque EIA et doivent avoir un test d'alcoolémie négatif le jour de la visite d'étude.
2. Les participants à l'étude seront avisés d'éviter de consommer plus de 4 verres au cours de toute séance de consommation en dehors des EIA en clinique.
3. Les participants à l'étude seront invités à arrêter de boire dès l'apparition de tout symptôme de réaction à l'éthanol pendant les séances de consommation à l'extérieur.
4. L'usage du tabac/nicotine n'est pas limité.
5. Les participants à l'étude doivent s'abstenir de consommer du cannabis pendant 24 heures avant chaque EIA et doivent avoir un test urinaire de dépistage de drogue négatif le jour de la visite d'étude.
6. Les participants à l'étude doivent s'abstenir de tout exercice intense pendant 24 heures avant chaque prélèvement sanguin pour des tests de laboratoire clinique. Les participants peuvent participer à des activités récréatives légères (par exemple, marcher à un rythme < 3 miles par heure, faire du shopping, arroser des plantes) au cours de cette période de 24 heures.
7. Pour chaque visite d'étude EIA, les participants devront jeûner pendant au moins 3 heures, puis recevront un repas standardisé à la clinique avant l'administration d'ETOH pour l'EIA.