Fase 1b undersøgelse af gentagen dosis af DCR-AUD hos raske frivillige

Inklusionskriterier:

1. 21 til 65 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Åbent raske frivillige, som bestemt af medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse og laboratorietest.
3. Ingen diagnose af AUD inden for de foregående 12 måneder i henhold til Diagnostisk og Statistisk Manual of Mental Disorders (DSM-5).
4. Sociale drikkere, der i gennemsnit indtager 5 til 20 drinks om ugen for mænd eller 5 til 14 drinks om ugen for kvinder i løbet af de 4 uger forud for screening, og ikke mere end 8 drinks på en enkelt dag.
5. Ingen tegn på åbenlys eller subklinisk leverpatologi, som manifesteret af serologiske tests, der viser leverbetændelse eller kompromitteret leversyntesefunktion (dvs. AST, ALT, GGT, total bilirubin < 1,5 gange ULN ved screening og dag -1).
6. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ved Screening.
7. Ingen historie med signifikante bivirkninger på alkohol. Deltageren bør forventes at tolerere den mængde alkohol, der indgives under VVM'er.
8. Er villig til at deltage i op til 10 VVM'er.
9. Har en negativ test for SARS-CoV-2-infektion på dag -1.
10. Systolisk BP i intervallet 80 til 140 mmHg og diastolisk BP i intervallet 50 til 95 mmHg ved screening. Hvis den er uden for rækkevidde, kan BP gentages én gang efter investigatorens skøn.

11. Mand eller kvinde

    • Mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge prævention fra screening gennem mindst 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention og afstå fra at donere sæd i denne periode (se afsnit 10.4).

    • Kvindelige deltagere må ikke være gravide eller ammende, og mindst én af følgende betingelser skal gælde:

      • Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) eller
      • Hvis en WOCBP, skal acceptere at følge præventionsvejledningen (se afsnit 10.4), begyndende ved samtykke og det første screeningsbesøg og i mindst 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
12. BMI i området 18,0 til 32,0 kg/m2 (inklusive).
13. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

Historie om enhver medicinsk tilstand, der kan interferere med metabolismen af ​​undersøgelsesintervention eller med de kliniske og laboratoriemæssige vurderinger i denne undersøgelse. 2. Anamnese med alvorlige, vedvarende medicinske tilstande, herunder lever-, gastrointestinale, pulmonale, nyre- eller kardiovaskulære abnormiteter. 3. Historie om selvmordsforsøg på et hvilket som helst tidspunkt eller et svar på "ja" på et af følgende punkter i C-SSRS ved screening:

1. Punkt 1 eller 2 i afsnittet om selvmordstanker, hvis idéer opstod inden for de foregående 12 måneder.
2. Punkt 4 eller 5 i afsnittet om selvmordstanker, i levetid.
3. Ethvert element i sektionen om selvmordsadfærd i C-SSRS, i livet. 4. Enhver historie med svær eller nylig klinisk signifikant depression, angst, bipolar lidelse, skizofreni eller anden neuropsykiatrisk lidelse, som efter investigatorens vurdering udgør en sikkerhedsrisiko for deltageren, hvis de skulle deltage i forsøget, som informeret af undersøgeren deltagerens sygehistorie og/eller svar på MINI Screen Questionnaire. 5. Anamnese med misbrugsforstyrrelse (SUD) eller ulovligt stofbrug (undtagen cannabis) inden for de foregående 12 måneder. 6. Anamnese med alkoholabstinenssymptomer, herunder delirium tremens eller alkoholrelaterede anfald. 7. Enhver betingelse, der efter efterforskerens mening ville gøre deltageren uegnet til deltagelse eller kunne forstyrre deltagelse i eller fuldførelse af undersøgelsen, herunder:

en. Dårligt kontrolleret eller ustabil hypertension. b. Diabetes mellitus behandlet med insulin eller hypoglykæmiske midler (inklusive metformin) eller HbA1C > 7 %. Astma, der kræver hospitalsindlæggelse inden for de foregående 12 måneder. BEMÆRK: Personer med klinisk stabil astma, som ikke har været indlagt i det foregående år og kun behandles med oralt inhaleret medicin, er ikke udelukket. d. I øjeblikket dårligt kontrollerede endokrine tilstande, bortset fra hypothyroidisme, der er stabil (ingen behandlingsændring inden for 6 måneder). e. Betydelig infektion eller kendt systemisk inflammatorisk proces i gang ved screening.

f. Anamnese med kronisk eller tilbagevendende UVI eller UVI inden for 1 måned før screening.

8. Anamnese med malignitet inden for de foregående 5 år, der kræver behandling, med undtagelse af udskårne lavgradige basalcellehudneoplasmer. 9. Anamnese med enhver samtidig medicinsk tilstand, for hvilken alkoholforbrug er forbudt eller frarådet af deltagerens læge eller sundhedsplejerske.

10. SARS-CoV-2-infektion i de 14 dage før randomisering. 11. Klinisk signifikant sygdom inden for de 7 dage forud for den første administration af undersøgelsesintervention. Anamnese med flere lægemiddelallergier eller en historie med allergisk reaktion på en oligonukleotidbaseret behandling.

13. Brug af receptpligtig medicin (bortset fra hormonal erstatnings-/præventionsmedicin til kvinder og inhalationsmedicin til behandling af klinisk stabil astma) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af undersøgelsesintervention. Deltagere, der behandles for hypothyreoideasygdom, skal være i stabil behandling (ingen behandlingsændringer i de foregående 6 måneder). 14. Modtagelse af enhver vaccine (inklusive COVID-19) inden for 14 dage før den første administration af undersøgelsesintervention. 15. Regelmæssig brug af OTC-medicin, herunder NSAID (periodisk eller lejlighedsvis brug af NSAID til at kontrollere midlertidig smerte er ikke udelukkende). 16. Har tidligere deltaget i Dicerna Study DCR-AUD-101. 17. Har modtaget et forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering eller er i opfølgning af et andet klinisk studie før initial dosering med undersøgelsesinterventionen. 18. Klinisk signifikante abnormiteter i vitale tegn ved screening: pulsfrekvens (< 40 bpm eller > 90 bpm), respirationsfrekvens eller temperatur. 19. Klinisk signifikante abnormiteter i 12-aflednings-EKG ved screening eller prædosering på dag 1, inklusive QTcF > 470 msek hos kvinder og > 450 msek hos mænd. 20. Positiv urinstoftest ved screening eller dag -1. Test positive for cannabis er ikke udelukkende. 21. Seropositiv for antistoffer mod HIV, HBV eller HCV ved screening (historisk testning kan anvendes, hvis den udføres inden for 3 måneder før screening). BEMÆRK: Hos deltagere med tidligere behandling for hepatitis C med direktevirkende HCV-medicin og seropositivitet for HCV, eller hos deltagere med tidligere infektion og spontan opløsning, skal HCV-RNA ikke kunne påvises (mindst 2 negative HCV-RNA-tests med mindst 12 ugers mellemrum) , og HCV-infektionen skal være løst eller helbredt > 3 år før den første dosering med forsøgsmedicinen. 22. Sikkerhedslaboratorietestresultat ved screening anses for at være klinisk uacceptabelt for undersøgelsesdeltagelse af investigator. 23. Anamnese med intolerance over for SC-injektion(er) eller betydelige abdominale ardannelser, der potentielt kunne hindre administration af undersøgelsesintervention eller evaluering af lokal tolerabilitet på injektionsstedet. 24. Planlagt til en elektiv kirurgisk procedure under udførelsen af ​​denne undersøgelse.

25. Donation af > 500 ml blod inden for 2 måneder før administration af undersøgelsesintervention eller donation af plasma inden for 7 dage før screening.

Livsstilsovervejelser:

1. Undersøgelsesdeltagere skal afholde sig fra at drikke alkohol i 24 timer forud for hver VVM og skal have en negativ udåndings-alkoholtest på dagen for studiebesøget.
2. Undersøgelsesdeltagere vil blive rådet til at undgå at indtage mere end 4 drinks under enhver drikkesession uden for klinikkens VVM'er.
3. Undersøgelsesdeltagere vil blive instrueret i at stoppe med at drikke ved indtræden af ​​eventuelle ethanol-reaktionssymptomer under udendørs drikkesessioner.
4. Brug af tobak/nikotin er ikke begrænset.
5. Deltagerne i undersøgelsen skal afholde sig fra at bruge cannabis i 24 timer forud for hver VVM og skal have en negativ urinstoftest på dagen for studiebesøget.
6. Undersøgelsesdeltagere bør afholde sig fra anstrengende træning i 24 timer før hver blodprøvetagning til kliniske laboratorietests. Deltagerne kan deltage i lette rekreative aktiviteter (f.eks. at gå i et tempo < 3 miles i timen, shoppe, vande planter) i denne 24-timers periode.
7. For hvert VVM-studiebesøg skal deltagerne faste i mindst 3 timer og derefter få et standardiseret måltid i klinikken før administration af ETOH til VVM.