Fáze 1b studie DCR-AUD s opakovanou dávkou u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. 21 až 65 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Zjevně zdraví dobrovolníci, jak je stanoveno lékařským hodnocením včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních testů.
3. Žádná diagnóza AUD během předchozích 12 měsíců podle Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5).
4. Sociální pijáci, kteří během 4 týdnů před screeningem konzumují v průměru 5 až 20 nápojů týdně u mužů nebo 5 až 14 nápojů týdně u žen a ne více než 8 nápojů za jediný den.
5. Žádné známky zjevné nebo subklinické jaterní patologie, jak se projevují sérologickými testy prokazujícími jaterní zánět nebo zhoršenou jaterní syntetickou funkci (tj. AST, ALT, GGT, celkový bilirubin < 1,5násobek ULN ve screeningu a den -1).
6. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 při Screeningu.
7. Žádná historie významných nežádoucích reakcí na alkohol. Od účastníka by se mělo očekávat, že bude tolerovat množství alkoholu podávaného během EIA.
8. Ochota zúčastnit se až 10 EIA.
9. Má negativní test na infekci SARS-CoV-2 v den -1.
10. Systolický TK v rozmezí 80 až 140 mmHg a diastolický TK v rozmezí 50 až 95 mmHg při Screeningu. Pokud je mimo rozsah, může být BP podle uvážení zkoušejícího jednou zopakován.

11. Muž nebo žena

    • Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce ze Screeningu po dobu nejméně 24 týdnů po poslední dávce studijní intervence a během tohoto období se zdržet darování spermatu (viz část 10.4).

    • Účastnice nesmí být těhotné ani kojící a musí být splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

      • Není žena ve fertilním věku (WOCBP) resp
      • Pokud WOCBP, musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních pokynů (viz část 10.4), počínaje souhlasem a první screeningovou návštěvou a po dobu alespoň 24 týdnů po poslední dávce studijní intervence.
12. BMI v rozmezí 18,0 až 32,0 kg/m2 (včetně).
13. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

Anamnéza jakéhokoli zdravotního stavu, který může interferovat s metabolismem studijní intervence nebo s klinickými a laboratorními hodnoceními v této studii. 2. Závažné, přetrvávající zdravotní stavy v anamnéze, včetně jaterních, gastrointestinálních, plicních, ledvinových nebo kardiovaskulárních abnormalit. 3. Historie pokusu o sebevraždu kdykoli nebo odpověď „ano“ na kteroukoli z následujících položek v C-SSRS při screeningu:

1. Položky 1 nebo 2 části Sebevražedné myšlenky, pokud k myšlenkám došlo v předchozích 12 měsících.
2. Položky 4 nebo 5 sekce Sebevražedné myšlenky, za života.
3. Jakákoli položka ze sekce Suicidal Behavior C-SSRS během života. 4. Jakákoli anamnéza těžké nebo nedávné klinicky významné deprese, úzkosti, bipolární poruchy, schizofrenie nebo jiné neuropsychiatrické poruchy, která podle úsudku zkoušejícího představuje bezpečnostní riziko pro účastníka, pokud by se účastnil studie, jak informoval anamnéza účastníka a/nebo odpovědi na dotazník MINI Screen Questionnaire. 5. Anamnéza poruchy užívání návykových látek (SUD) nebo užívání nelegálních drog (kromě konopí) během předchozích 12 měsíců. 6. Anamnéza příznaků z vysazení alkoholu včetně deliria tremens nebo záchvatů souvisejících s alkoholem. 7. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího způsobila, že účastník není vhodný pro účast nebo by mohla narušit účast ve studii nebo její dokončení, včetně:

A. Špatně kontrolovaná nebo nestabilní hypertenze. b. Diabetes mellitus léčený inzulínem nebo hypoglykemickými látkami (včetně metforminu) nebo HbA1C > 7 %. Astma vyžadující hospitalizaci během předchozích 12 měsíců. POZNÁMKA: Osoby s klinicky stabilním astmatem, které nebyly v předchozím roce hospitalizovány a jsou léčeny pouze perorálně inhalovanými léky, nejsou vyloučeny. d. V současné době špatně kontrolované endokrinní stavy, kromě hypotyreózy, která je stabilní (žádná změna léčby v předchozích 6 měsících). E. Při screeningu probíhá významná infekce nebo známý systémový zánětlivý proces.

F. Anamnéza chronické nebo recidivující infekce močových cest nebo infekce močových cest během 1 měsíce před screeningem.

8. Anamnéza malignity během předchozích 5 let vyžadující léčbu, s výjimkou excidovaných novotvarů z bazálních buněk kůže nízkého stupně. 9. Anamnéza jakéhokoli doprovodného zdravotního stavu, pro který je konzumace alkoholu zakázána nebo doporučena lékařem účastníka nebo poskytovatelem zdravotní péče.

10. Infekce SARS-CoV-2 během 14 dnů před randomizací. 11. Klinicky významné onemocnění během 7 dnů před prvním podáním studijní intervence. Anamnéza alergií na více léků nebo anamnéza alergické reakce na terapii založenou na oligonukleotidech.

13. Použití léků na předpis (kromě hormonálních substitučních/antikoncepčních léků pro ženy a inhalačních léků pro léčbu klinicky stabilního astmatu) během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studijní intervence. Účastníci léčení pro hypotyreózu musí být na stabilní léčbě (žádné změny v léčbě v předchozích 6 měsících). 14. Příjem jakékoli vakcíny (včetně COVID-19) do 14 dnů před prvním podáním studijní intervence. 15. Pravidelné užívání volně prodejných léků, včetně NSAID (periodické nebo příležitostné užívání NSAID ke kontrole dočasné bolesti není vyloučeno). 16. Dříve se účastnila studie Dicerna DCR-AUD-101. 17. Obdržel hodnocenou látku během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním dávky nebo je ve sledování jiné klinické studie před počátečním dávkováním se studijní intervencí. 18. Klinicky významné abnormality vitálních funkcí při screeningu: tepová frekvence (< 40 bpm nebo > 90 bpm), dechová frekvence nebo teplota. 19. Klinicky významné abnormality ve 12svodovém EKG při screeningu nebo před podáním dávky v den 1, včetně QTcF > 470 ms u žen a > 450 ms u mužů. 20. Pozitivní test na přítomnost drog v moči při screeningu nebo v den -1. Pozitivní testy na konopí nejsou výjimkou. 21. Séropozitivní na protilátky proti HIV, HBV nebo HCV při screeningu (může být použito historické testování, pokud se provádí během 3 měsíců před screeningem). POZNÁMKA: U účastníků s předchozí léčbou hepatitidy C přímo působícími léky na HCV a séropozitivitou na HCV nebo u účastníků s předchozí infekcí a spontánním vyléčením musí být HCV RNA nedetekovatelná (nejméně 2 negativní testy HCV RNA s odstupem nejméně 12 týdnů) a infekce HCV musí být vyřešena nebo vyléčena > 3 roky před počátečním podáním zkoumané medikace. 22. Výsledek bezpečnostního laboratorního testu při screeningu považován zkoušejícího za klinicky nepřijatelný pro účast ve studii. 23. Anamnéza nesnášenlivosti SC injekce (injekcí) nebo významné jizvy v břiše, které by mohly potenciálně bránit podání studijní intervence nebo hodnocení lokální snášenlivosti v místě vpichu. 24. Naplánováno na elektivní chirurgický zákrok během provádění této studie.

25. Darování > 500 ml krve během 2 měsíců před podáním studijní intervence nebo darování plazmy během 7 dnů před screeningem.

Úvahy o životním stylu:

1. Účastníci studie se mají zdržet pití alkoholu po dobu 24 hodin před každým EIA a v den studijní návštěvy musí mít negativní dechovou zkoušku na alkohol.
2. Účastníkům studie bude doporučeno, aby se vyvarovali konzumace více než 4 nápojů během jakékoli pitné lekce mimo kliniky EIA.
3. Účastníci studie budou instruováni, aby přestali pít při nástupu jakýchkoli příznaků reakce na ethanol během venkovních sezení.
4. Užívání tabáku/nikotinu není omezeno.
5. Účastníci studie se mají zdržet užívání konopí po dobu 24 hodin před každým EIA a v den studijní návštěvy musí mít negativní test na přítomnost drog v moči.
6. Účastníci studie by se měli zdržet namáhavého cvičení po dobu 24 hodin před každým odběrem krve pro klinické laboratorní testy. Účastníci se mohou v tomto 24hodinovém časovém období účastnit lehkých rekreačních aktivit (např. chůze rychlostí < 3 míle za hodinu, nakupování, zalévání rostlin).
7. Při každé studijní návštěvě EIA budou účastníci muset držet půst alespoň 3 hodiny a poté budou na klinice krmeni standardizovaným jídlem před podáním ETOH pro EIA.