Estudio de fase 1b de dosis repetidas de DCR-AUD en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

1. 21 a 65 años, inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Voluntarios manifiestamente sanos, según lo determine una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico y pruebas de laboratorio.
3. Sin diagnóstico de AUD en los 12 meses anteriores según el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5).
4. Bebedores sociales que consumen, en promedio, de 5 a 20 tragos por semana para hombres o de 5 a 14 tragos por semana para mujeres durante las 4 semanas previas a la Selección, y no más de 8 tragos en un solo día.
5. No hay evidencia de patología hepática manifiesta o subclínica, como lo manifiestan las pruebas serológicas que demuestran inflamación hepática o compromiso de la función sintética hepática (es decir, AST, ALT, GGT, bilirrubina total < 1,5 veces el ULN en la selección y el día -1).
6. FGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2 en la proyección.
7. Sin antecedentes de reacciones adversas significativas al alcohol. Se debe esperar que el participante tolere la cantidad de alcohol administrada durante los EIA.
8. Dispuesto a participar en hasta 10 EIA.
9. Tiene una prueba negativa para la infección por SARS-CoV-2 el día -1.
10. PA sistólica en el rango de 80 a 140 mmHg y PA diastólica en el rango de 50 a 95 mmHg en la selección. Si está fuera de rango, la BP puede repetirse una vez a discreción del investigador.

11. Masculino o femenino

    • Los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos desde la selección hasta al menos 24 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período (consulte la Sección 10.4).

    • Las participantes femeninas no pueden estar embarazadas o amamantando, y debe cumplir al menos una de las siguientes condiciones:

      • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) o
      • Si es un WOCBP, debe aceptar seguir la guía anticonceptiva (consulte la Sección 10.4), comenzando con el consentimiento y la primera visita de selección y durante al menos 24 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio.
12. IMC dentro del rango de 18,0 a 32,0 kg/m2 (inclusive).
13. Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la ICF y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

Historial de cualquier condición médica que pueda interferir con el metabolismo de la intervención del estudio o con las evaluaciones clínicas y de laboratorio en este estudio. 2. Antecedentes de afecciones médicas graves y persistentes, incluidas anomalías hepáticas, gastrointestinales, pulmonares, renales o cardiovasculares. 3. Historial de intento de suicidio en cualquier momento o respuesta "sí" en cualquiera de los siguientes ítems en la C-SSRS en la selección:

1. Ítems 1 o 2 de la sección Ideación Suicida, si la ideación ocurrió en los 12 meses anteriores.
2. Ítems 4 o 5 del apartado Ideación Suicida, en vida.
3. Cualquier elemento de la sección Comportamiento suicida de la C-SSRS, en vida. 4. Cualquier historial de depresión, ansiedad, trastorno bipolar, esquizofrenia u otro trastorno neuropsiquiátrico grave o reciente clínicamente significativo que, a juicio del investigador, represente un riesgo de seguridad para el participante si participara en el ensayo, según lo informado por el historial médico del participante y/o las respuestas al Cuestionario de Pantalla MINI. 5. Antecedentes de trastorno por uso de sustancias (SUD) o uso de drogas ilícitas (excluyendo cannabis) en los 12 meses anteriores. 6. Antecedentes de síntomas de abstinencia de alcohol, incluidos delirium tremens o convulsiones relacionadas con el alcohol. 7. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, haga que el participante no sea apto para participar o que pueda interferir con la participación o la finalización del estudio, lo que incluye:

a. Hipertensión mal controlada o inestable. b. Diabetes mellitus tratada con insulina o hipoglucemiantes (incluyendo metformina) o HbA1C > 7%. Asma que requiere hospitalización en los 12 meses anteriores. NOTA: No se excluyen las personas con asma clínicamente estable que no han sido hospitalizadas en el año anterior y reciben tratamiento solo con medicamentos inhalados por vía oral. d. Condiciones endocrinas actualmente mal controladas, a excepción del hipotiroidismo que es estable (sin cambio de tratamiento en los 6 meses anteriores). mi. Infección significativa o proceso inflamatorio sistémico conocido en curso en la selección.

F. Antecedentes de ITU crónica o recurrente, o ITU en el mes anterior a la selección.

8. Antecedentes de malignidad en los 5 años anteriores que requieran tratamiento, con la excepción de neoplasias cutáneas de células basales de bajo grado extirpadas. 9. Historial de cualquier condición médica concomitante por la cual el médico o proveedor de atención médica del participante prohíba o desaconseje el consumo de alcohol.

10. Infección por SARS-CoV-2 en los 14 días previos a la aleatorización. 11 Enfermedad clínicamente significativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de la intervención del estudio. Antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o antecedentes de reacción alérgica a una terapia basada en oligonucleótidos.

13. Uso de medicamentos recetados (excepto medicamentos de reemplazo hormonal/anticonceptivos para mujeres y medicamentos inhalados para el tratamiento del asma clínicamente estable) dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración de la intervención del estudio. Los participantes que reciben tratamiento para la enfermedad hipotiroidea deben tener un tratamiento estable (sin cambios en el tratamiento en los 6 meses anteriores). 14 Recepción de cualquier vacuna (incluida la COVID-19) dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de la intervención del estudio. 15. El uso regular de medicamentos de venta libre, incluidos los AINE (el uso periódico u ocasional de AINE para controlar el dolor temporal no es excluyente). dieciséis. Previamente participó en el Estudio Dicerna DCR-AUD-101. 17. Ha recibido un agente en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosificación o está en seguimiento de otro estudio clínico antes de la dosificación inicial con la intervención del estudio. 18. Anomalías clínicamente significativas en los signos vitales en la selección: frecuencia del pulso (< 40 lpm o > 90 lpm), frecuencia respiratoria o temperatura. 19 Anomalías clínicamente significativas en el ECG de 12 derivaciones en la selección o antes de la dosis el día 1, incluido QTcF > 470 ms en mujeres y > 450 ms en hombres. 20 Prueba de drogas en orina positiva en la selección o el día -1. Las pruebas positivas de cannabis no son excluyentes. 21 Seropositivo para anticuerpos contra el VIH, el VHB o el VHC en la selección (se pueden usar pruebas históricas si se realizaron dentro de los 3 meses anteriores a la selección). NOTA: En participantes con tratamiento previo para la hepatitis C con medicación de acción directa contra el VHC y seropositividad para el VHC, o en participantes con infección previa y resolución espontánea, el ARN del VHC debe ser indetectable (al menos 2 pruebas de ARN del VHC negativas con al menos 12 semanas de diferencia) , y la infección por VHC debe haberse resuelto o curado > 3 años antes de la dosificación inicial con el medicamento en investigación. 22. El resultado de la prueba de laboratorio de seguridad en la selección se considera clínicamente inaceptable para la participación en el estudio por parte del investigador. 23 Historial de intolerancia a la(s) inyección(es) SC o cicatrización abdominal significativa que podría dificultar potencialmente la administración de la intervención del estudio o la evaluación de la tolerabilidad local en el lugar de la inyección. 24 Programado para un procedimiento quirúrgico electivo durante la realización de este estudio.

25. Donación de > 500 ml de sangre en los 2 meses anteriores a la administración de la intervención del estudio o donación de plasma en los 7 días anteriores a la selección.

Consideraciones de estilo de vida:

1. Los participantes del estudio deben abstenerse de beber alcohol durante las 24 horas previas a cada EIA y deben tener una prueba negativa de alcohol en el aliento el día de la visita del estudio.
2. Se recomendará a los participantes del estudio que eviten consumir más de 4 tragos durante cualquier sesión de bebida fuera de los EIA en la clínica.
3. Se indicará a los participantes del estudio que dejen de beber al inicio de cualquier síntoma de reacción al etanol durante las sesiones de bebida al aire libre.
4. El uso de tabaco/nicotina no está restringido.
5. Los participantes del estudio deben abstenerse de consumir cannabis durante las 24 horas previas a cada EIA y deben tener una prueba de drogas en orina negativa el día de la visita del estudio.
6. Los participantes del estudio deben abstenerse de realizar ejercicios extenuantes durante 24 horas antes de cada extracción de sangre para pruebas de laboratorio clínico. Los participantes pueden participar en actividades recreativas ligeras (p. ej., caminar a un ritmo < 3 millas por hora, ir de compras, regar las plantas) en ese período de 24 horas.
7. Para cada visita del estudio EIA, los participantes deberán ayunar durante al menos 3 horas y luego se les dará una comida estándar en la clínica antes de la administración de ETOH para el EIA.