Фаза 1b исследования повторных доз DCR-AUD у здоровых добровольцев

Критерии включения:

1. от 21 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
2. Абсолютно здоровые добровольцы, согласно медицинскому обследованию, включая историю болезни, медицинский осмотр и лабораторные анализы.
3. Отсутствие диагноза AUD в течение предшествующих 12 месяцев согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (DSM-5).
4. Социально пьющие люди, потребляющие в среднем от 5 до 20 порций в неделю для мужчин или от 5 до 14 порций в неделю для женщин в течение 4 недель до скрининга и не более 8 порций в день.
5. Нет признаков явной или субклинической патологии печени, что подтверждается серологическими тестами, демонстрирующими воспаление печени или нарушение синтетической функции печени (т.
6. рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 на скрининге.
7. Отсутствие в анамнезе значительных побочных реакций на алкоголь. Ожидается, что участник перенесет количество алкоголя, вводимого во время EIA.
8. Готовы принять участие в 10 ОВОС.
9. Имеет отрицательный результат теста на инфекцию SARS-CoV-2 в День -1.
10. Систолическое АД в диапазоне от 80 до 140 мм рт.ст. и диастолическое АД в диапазоне от 50 до 95 мм рт.ст. при скрининге. Если за пределами диапазона, BP может быть повторен один раз по усмотрению Исследователя.

11. Мужчина или женщина

    • Участники мужского пола с партнерами детородного возраста должны дать согласие на использование средств контрацепции с момента скрининга в течение не менее 24 недель после последней дозы исследуемого вмешательства и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода (см. раздел 10.4).

    • Участники женского пола не могут быть беременными или кормящими грудью, и должно соблюдаться хотя бы одно из следующих условий:

      • Не является женщиной детородного возраста (WOCBP) или
      • Если WOCBP, должен согласиться следовать рекомендациям по контрацепции (см. Раздел 10.4), начиная с согласия и первого визита для скрининга и в течение как минимум 24 недель после последней дозы исследуемого вмешательства.
12. ИМТ в пределах от 18,0 до 32,0 кг/м2 (включительно).
13. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в этом протоколе.

Критерий исключения:

История любого медицинского состояния, которое может повлиять на метаболизм исследуемого вмешательства или на клинические и лабораторные оценки в этом исследовании. 2. Серьезные, стойкие заболевания в анамнезе, включая заболевания печени, желудочно-кишечного тракта, легких, почек или сердечно-сосудистой системы. 3. История попытки самоубийства в любое время или ответ «да» на любой из следующих пунктов в C-SSRS при скрининге:

1. Пункты 1 или 2 раздела «Суицидальные мысли», если мысли возникали в течение предыдущих 12 месяцев.
2. Пункты 4 или 5 раздела «Суицидальные мысли» при жизни.
3. Любой пункт раздела C-SSRS о суицидальном поведении при жизни. 4. Любая история тяжелой или недавней клинически значимой депрессии, тревоги, биполярного расстройства, шизофрении или другого нейропсихиатрического расстройства, которое, по мнению Исследователя, представляет риск для безопасности участника, если он будет участвовать в испытании, как проинформировано история болезни участника и/или ответы на анкету MINI Screen. 5. История расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (SUD) или запрещенного употребления наркотиков (за исключением каннабиса) в течение предшествующих 12 месяцев. 6. Симптомы алкогольной абстиненции в анамнезе, включая белую горячку или судороги, связанные с алкоголем. 7. Любые условия, которые, по мнению Исследователя, сделают участника непригодным для участия или могут помешать участию или завершению исследования, в том числе:

а. Плохо контролируемая или нестабильная артериальная гипертензия. б. Сахарный диабет, леченный инсулином или гипогликемическими средствами (включая метформин) или HbA1C > 7%. Астма, требующая госпитализации в течение предшествующих 12 месяцев. ПРИМЕЧАНИЕ. Лица с клинически стабильной астмой, которые не были госпитализированы в течение предыдущего года и лечатся только пероральными ингаляционными препаратами, не исключаются. д. В настоящее время плохо контролируемые эндокринные состояния, за исключением стабильного гипотиреоза (без изменений лечения в течение предыдущих 6 месяцев). е. Значительная инфекция или известный системный воспалительный процесс, продолжающийся при скрининге.

ф. История хронической или рецидивирующей ИМП или ИМП в течение 1 месяца до скрининга.

8. История злокачественных новообразований в течение предшествующих 5 лет, требующих лечения, за исключением иссеченных базальноклеточных новообразований кожи низкой степени злокачественности. 9. История любого сопутствующего заболевания, при котором употребление алкоголя запрещено или не рекомендуется врачом участника или поставщиком медицинских услуг.

10. Заражение SARS-CoV-2 за 14 дней до рандомизации. 11. Клинически значимое заболевание в течение 7 дней до первого введения исследуемого вмешательства. История множественной лекарственной аллергии или история аллергической реакции на терапию на основе олигонуклеотидов.

13. Использование рецептурных препаратов (за исключением заместительной гормональной терапии/противозачаточных препаратов для женщин и ингаляционных препаратов для лечения клинически стабильной астмы) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до проведения исследуемого вмешательства. Участники, проходящие лечение от гипотиреоза, должны получать стабильное лечение (никаких изменений в лечении в течение предшествующих 6 месяцев). 14. Получение любой вакцины (включая COVID-19) в течение 14 дней до первого введения исследуемого вмешательства. 15. Регулярное использование безрецептурных препаратов, включая НПВП (периодическое или случайное использование НПВП для купирования временной боли не является исключением). 16. Ранее участвовал в исследовании Dicerna Study DCR-AUD-101. 17. Получал исследуемый агент в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до дозирования или находится в последующем наблюдении в другом клиническом исследовании до первоначального дозирования исследуемого вмешательства. 18. Клинически значимые отклонения показателей жизнедеятельности при скрининге: частота пульса (< 40 ударов в минуту или > 90 ударов в минуту), частота дыхания или температура. 19. Клинически значимые отклонения на ЭКГ в 12 отведениях при скрининге или до введения дозы в 1-й день, включая QTcF > 470 мс у женщин и > 450 мс у мужчин. 20. Положительный анализ мочи на наркотики при скрининге или в День -1. Положительные тесты на каннабис не являются исключением. 21. Сероположительный результат на антитела к ВИЧ, ВГВ или ВГС при скрининге (можно использовать анализ в анамнезе, если он проводится в течение 3 месяцев до скрининга). ПРИМЕЧАНИЕ. У участников, ранее получавших лечение от гепатита С препаратами прямого действия от ВГС и серопозитивных на ВГС, или у участников с предшествующей инфекцией и спонтанным излечением, РНК ВГС должна быть неопределяемой (как минимум 2 отрицательных теста на РНК ВГС с интервалом не менее 12 недель) , и инфекция HCV должна быть устранена или вылечена более чем за 3 года до первоначального введения исследуемого препарата. 22. Результат лабораторного исследования безопасности при скрининге признан исследователем клинически неприемлемым для участия в исследовании. 23. Непереносимость подкожных инъекций в анамнезе или значительные рубцы в брюшной полости, которые потенциально могут помешать проведению исследуемого вмешательства или оценке переносимости местных инъекций. 24. Запланирована плановая хирургическая процедура во время проведения этого исследования.

25. Донорство > 500 мл крови в течение 2 месяцев до введения исследуемого вмешательства или донорство плазмы в течение 7 дней до скрининга.

Соображения по поводу образа жизни:

1. Участники исследования должны воздерживаться от употребления алкоголя в течение 24 часов до каждой ИФА и должны иметь отрицательный тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе в день исследовательского визита.
2. Участникам исследования будет рекомендовано избегать употребления более 4 напитков во время любого сеанса употребления алкоголя за пределами ОВОС в клинике.
3. Участники исследования будут проинструктированы прекратить употребление алкоголя при появлении любых симптомов реакции на этанол во время употребления алкоголя на открытом воздухе.
4. Употребление табака/никотина не ограничено.
5. Участники исследования должны воздерживаться от употребления каннабиса в течение 24 часов до каждой EIA и должны иметь отрицательный результат анализа мочи на наркотики в день исследовательского визита.
6. Участники исследования должны воздерживаться от физических нагрузок в течение 24 часов перед каждым забором крови для клинических лабораторных исследований. Участники могут участвовать в легких развлекательных мероприятиях (например, ходить со скоростью < 3 миль в час, делать покупки, поливать растения) в течение этого 24-часового периода времени.
7. Во время каждого исследовательского визита EIA участники должны будут голодать не менее 3 часов, а затем перед введением ETOH для EIA их будут кормить стандартизированным питанием в клинике.