Faza 1b Badanie powtarzanej dawki DCR-AUD u zdrowych ochotników

Kryteria przyjęcia:

1. od 21 do 65 lat włącznie, w chwili podpisania świadomej zgody.
2. Jawnie zdrowi ochotnicy, jak określono na podstawie oceny medycznej, w tym wywiadu medycznego, badania fizykalnego i badań laboratoryjnych.
3. Brak rozpoznania AUD w ciągu ostatnich 12 miesięcy według Podręcznika diagnostyczno-statystycznego zaburzeń psychicznych (DSM-5).
4. Osoby pijące towarzysko, które spożywają średnio od 5 do 20 drinków tygodniowo w przypadku mężczyzn lub od 5 do 14 drinków tygodniowo w przypadku kobiet w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym i nie więcej niż 8 drinków w ciągu jednego dnia.
5. Brak dowodów na jawną lub subkliniczną patologię wątroby, wyrażoną w badaniach serologicznych wskazujących na zapalenie wątroby lub upośledzoną funkcję syntezy wątroby (tj.
6. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 przy pokazie.
7. Brak historii znaczących niepożądanych reakcji na alkohol. Należy oczekiwać, że uczestnik będzie tolerował ilość alkoholu podawaną podczas OOŚ.
8. Chęć udziału w maksymalnie 10 OOŚ.
9. Ma negatywny wynik testu na zakażenie SARS-CoV-2 w dniu -1.
10. Skurczowe BP w zakresie od 80 do 140 mmHg i rozkurczowe BP w zakresie od 50 do 95 mmHg podczas badania przesiewowego. Jeżeli ciśnienie krwi jest poza zakresem, BP może zostać powtórzone jeden raz według uznania Badacza.

11. Mężczyzna czy kobieta

    • Uczestnicy płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji od badania przesiewowego przez co najmniej 24 tygodnie po ostatniej dawce interwencji w ramach badania i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie (patrz część 10.4).

    • Uczestniczki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią i musi być spełniony co najmniej jeden z poniższych warunków:

      • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) lub
      • WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie wskazówek dotyczących antykoncepcji (patrz część 10.4), począwszy od wyrażenia zgody i pierwszej wizyty przesiewowej oraz przez co najmniej 24 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji.
12. BMI w zakresie od 18,0 do 32,0 kg/m2 (włącznie).
13. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICF iw niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

Historia jakiejkolwiek choroby, która może zakłócać metabolizm interwencji w badaniu lub oceny kliniczne i laboratoryjne w tym badaniu. 2. Historia poważnych, uporczywych schorzeń, w tym nieprawidłowości w wątrobie, przewodzie pokarmowym, płucach, nerkach lub układzie sercowo-naczyniowym. 3. Historia prób samobójczych w dowolnym czasie lub odpowiedź „tak” na którąkolwiek z następujących pozycji w C-SSRS podczas badań przesiewowych:

1. Pozycje 1 lub 2 sekcji Myśli samobójcze, jeśli myśli pojawiły się w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
2. Pozycje 4 lub 5 sekcji Myśli samobójcze, za życia.
3. Dowolna pozycja z sekcji Zachowania samobójcze C-SSRS za życia. 4. Jakakolwiek historia ciężkiej lub niedawnej klinicznie istotnej depresji, lęku, choroby afektywnej dwubiegunowej, schizofrenii lub innego zaburzenia neuropsychiatrycznego, które w ocenie Badacza stanowi zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika, gdyby uczestniczył on w badaniu, zgodnie z informacją przekazaną przez historia medyczna uczestnika i/lub odpowiedzi na Kwestionariusz MINI Screen. 5. Historia zaburzeń związanych z używaniem substancji (SUD) lub używania nielegalnych narkotyków (z wyłączeniem konopi indyjskich) w ciągu ostatnich 12 miesięcy. 6. Objawy odstawienia alkoholu w wywiadzie, w tym delirium tremens lub drgawki związane z alkoholem. 7. Wszelkie warunki, które zdaniem Badacza uniemożliwiłyby udział uczestnika lub mogłyby przeszkodzić w udziale lub ukończeniu badania, w tym:

A. Źle kontrolowane lub niestabilne nadciśnienie. B. Cukrzyca leczona insuliną lub lekami hipoglikemizującymi (w tym metforminą) lub HbA1C > 7%. Astma wymagająca hospitalizacji w ciągu ostatnich 12 miesięcy. UWAGA: Osoby z klinicznie stabilną astmą, które nie były hospitalizowane w poprzednim roku i są leczone wyłącznie lekami wziewnymi, nie są wykluczone. D. Obecnie słabo kontrolowane choroby endokrynologiczne, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, która jest stabilna (brak zmiany leczenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy). mi. Znacząca infekcja lub znany ogólnoustrojowy proces zapalny trwający podczas badania przesiewowego.

F. Historia przewlekłego lub nawracającego ZUM lub ZUM w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.

8. Nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat wymagający leczenia, z wyjątkiem wyciętych nowotworów podstawnokomórkowych skóry o niskim stopniu złośliwości. 9. Historia jakichkolwiek współistniejących schorzeń, w przypadku których spożywanie alkoholu jest zabronione lub odradzane przez lekarza uczestnika lub pracownika służby zdrowia.

10. Zakażenie SARS-CoV-2 w ciągu 14 dni przed randomizacją. 11. Klinicznie istotna choroba w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanej interwencji. Historia alergii na wiele leków lub historia reakcji alergicznej na terapię opartą na oligonukleotydach.

13. Stosowanie leków na receptę (z wyjątkiem hormonalnych leków zastępczych/leków antykoncepcyjnych dla kobiet i leków wziewnych do leczenia klinicznie stabilnej astmy) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem interwencji badawczej. Uczestnicy leczeni z powodu niedoczynności tarczycy muszą być na stałym leczeniu (brak zmian w leczeniu w ciągu ostatnich 6 miesięcy). 14. Otrzymanie jakiejkolwiek szczepionki (w tym COVID-19) w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem interwencji badawczej. 15. Regularne stosowanie leków OTC, w tym NLPZ (okresowe lub okazjonalne stosowanie NLPZ w celu opanowania tymczasowego bólu nie jest wykluczone). 16. Wcześniej uczestniczył w badaniu Dicerna DCR-AUD-101. 17. Otrzymał badany środek w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki lub jest w trakcie obserwacji innego badania klinicznego przed podaniem dawki początkowej w ramach interwencji badawczej. 18. Klinicznie istotne nieprawidłowości parametrów życiowych podczas badania przesiewowego: częstość tętna (< 40 uderzeń na minutę lub > 90 uderzeń na minutę), częstość oddechów lub temperatura. 19. Klinicznie istotne nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG podczas badania przesiewowego lub przed podaniem dawki w 1. dniu, w tym odstęp QTcF > 470 ms u kobiet i > 450 ms u mężczyzn. 20. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego lub dnia -1. Pozytywne testy na obecność konopi indyjskich nie wykluczają. 21. Seropozytywny w kierunku przeciwciał przeciwko HIV, HBV lub HCV podczas badania przesiewowego (można wykorzystać badania historyczne, jeśli wykonano je w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym). UWAGA: U uczestników, którzy byli wcześniej leczeni na wirusowe zapalenie wątroby typu C bezpośrednio działającymi lekami HCV i seropozytywności w kierunku HCV lub u uczestników z wcześniejszą infekcją i samoistnym ustąpieniem, HCV RNA musi być niewykrywalny (co najmniej 2 ujemne testy HCV RNA w odstępie co najmniej 12 tygodni) , a zakażenie HCV musiało ustąpić lub zostać wyleczone > 3 lata przed podaniem początkowej dawki badanego leku. 22. Wynik badania laboratoryjnego bezpieczeństwa podczas badania przesiewowego uznany za klinicznie niedopuszczalny do udziału w badaniu przez Badacza. 23. Historia nietolerancji wstrzyknięć podskórnych lub znaczne blizny w jamie brzusznej, które mogłyby potencjalnie utrudniać podawanie interwencji w ramach badania lub ocenę tolerancji miejscowego wstrzyknięcia. 24. Zaplanowano planowy zabieg chirurgiczny podczas prowadzenia tego badania.

25. Oddanie > 500 ml krwi w ciągu 2 miesięcy przed podaniem interwencji w ramach badania lub oddanie osocza w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym.

Rozważania dotyczące stylu życia:

1. Uczestnicy badania mają powstrzymać się od picia alkoholu przez 24 godziny przed każdą OOŚ i muszą mieć ujemny wynik badania na zawartość alkoholu w wydychanym powietrzu w dniu wizyty studyjnej.
2. Uczestnicy badania zostaną poinformowani, aby unikali spożywania więcej niż 4 drinków podczas jakiejkolwiek sesji picia poza OOŚ w klinice.
3. Uczestnicy badania zostaną poinstruowani, aby zaprzestali picia na początku jakichkolwiek objawów reakcji na etanol podczas sesji picia na zewnątrz.
4. Używanie tytoniu/nikotyny nie jest ograniczone.
5. Uczestnicy badania mają powstrzymać się od używania konopi indyjskich przez 24 godziny przed każdą EIA i muszą mieć negatywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu w dniu wizyty studyjnej.
6. Uczestnicy badania powinni powstrzymać się od forsownych ćwiczeń przez 24 godziny przed każdym pobraniem krwi do klinicznych badań laboratoryjnych. W tym 24-godzinnym okresie uczestnicy mogą uczestniczyć w lekkich zajęciach rekreacyjnych (np. spacery w tempie <3 mil na godzinę, zakupy, podlewanie roślin).
7. Podczas każdej wizyty w ramach badania EIA uczestnicy będą musieli pościć przez co najmniej 3 godziny, a następnie otrzymają standardowy posiłek w klinice przed podaniem ETOH na potrzeby EIA.