新たに診断された高リスク多発性骨髄腫における Teclistamab-Daratumumab および Talquestamab-Daratumumab (GEM-TECTAL)

包含基準:

1. -治験責任医師の意見では、患者はプロトコル要件を順守する意思があり、順守することができます。
2. 患者は、研究関連の手順または通常の医療の一部を実施する前に、自発的な書面によるインフォームド コンセントを与えていますが、将来の医療を害することなく、いつでも同意を撤回できることを理解しています。
3. -患者は、インフォームドコンセントの時点で18歳以上（または研究が行われている法域での法定同意年齢）です。

4. -患者は、IMWG診断基準に従って多発性骨髄腫の診断を記録しており、次の高リスク機能の少なくとも1つがあります。

   1. 高リスク FISH: del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、および 1q 増幅。
   2. R-ISS3
   3. -傍髄病変または髄外形質細胞腫の存在として定義される髄外疾患の存在。

   注: 高リスクの特徴を持つ代表的な母集団を得るために、含まれる患者の 50% は、次のように定義された超高リスク疾患を持っています: i) R-ISS 3; ii) ダブルヒット (少なくとも 2 つの高リスク細胞遺伝学的異常); iii) 1 つの高リスク細胞遺伝学的異常 + 髄外疾患。

5. -患者は、血清モノクローナルタンパク質≧0.5 g / dlまたは尿モノクローナル（軽鎖）タンパク質≧200 mg / 24時間として定義されるスクリーニング時に測定可能な分泌疾患を有する。 疾患が血清遊離軽鎖 (FLC) によってのみ測定可能な患者の場合、血清免疫グロブリン FLC は 10 mg/dL (100 mg/L) 以上で、免疫グロブリン κ ラムダ血清 FLC 比が異常である必要があります。

6. ヒト免疫不全ウイルス陽性患者は、以下のすべてを満たす場合に適格です。

   1. スクリーニング時にウイルス量が検出されない (すなわち、< 50 コピー/mL)
   2. スクリーニング時の CD4+ 数 > 300 細胞/mm3
   3. -スクリーニング後6か月以内に後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する日和見感染がない
   4. HAARTを受けています。 耐性/進行によるHAARTの変化は、スクリーニングの少なくとも3か月前に発生する必要があります。 毒性による HAART の変更は、スクリーニングの 4 週間前まで許可されます。

   注: 研究治療を妨げる可能性のある HAART は除外されます (無作為化/登録前に投薬の見直しについてスポンサーに相談してください)。

7. -年齢が70歳以下の移植に適格な患者（若くて移植に適格）、またはECOG-PS修正フレイルスコアが0〜1の移植に適格でない患者（高齢者に適合）。
8. 患者の ECOG パフォーマンスステータスは 0、1、または 2 です。

9. -患者は、以下によって定義される適切な臓器機能を持っている必要があります。

   1. ヘモグロビン：≧8g/dL（≧5mmol/L；臨床検査前7日以内の事前RBC輸血なし；組換えヒトエリスロポエチンの使用は許可されている）。
   2. 血小板：骨髄有核細胞の50％未満が形質細胞である患者では75×109/L以上、骨髄有核細胞の50％以上が形質細胞である患者では50×109/L以上（輸血補助または輸血なし）トロンボポエチン受容体アゴニストは臨床検査の7日前まで）。
   3. 絶対好中球数 (ANC): ≥ 1.0 x 109/L (事前の成長因子サポートは許可されていますが、G-CSF または GM-CSF では 7 日間、ペグ化 G-CSF では 14 日間サポートなしである必要があります)。
   4. ALT および AST: ≤ 2.5 x 通常の上限。
   5. eGFR: 腎疾患の修正食 4 変数式計算または 24 時間の尿収集によって測定されたクレアチン クリアランスに基づく ≥ 30 mL/分。
   6. 総ビリルビン: 総ビリルビン < 1.5 x 上限正常値 (分離総ビリルビン ≥ 1.5 x 上限正常値と共役 [直接] ビリルビン < 1.5 x 上限正常値は、既知のギルバート症候群の患者に許可されます)。
   7. アルブミンで補正された血清カルシウム: ≤ 14 mg/dL (≤ 3.5 mmol/L) または遊離イオン化カルシウム ≤ 6.5 mg/dL (≤ 1.6 mmol/L)。
10. -出産の可能性のある女性患者は、高感度尿または血清（βヒト絨毛性ゴナドトロピン[βhCG]）スクリーニング時および研究開始前の24時間以内の妊娠検査で陰性でなければならず、その間のさらなる尿または血清妊娠検査に同意する必要があります。研究。

11. 女性患者は次の条件を満たす必要があります。

    1. 出産の可能性がない、または
    2. 出産の可能性と

    私。真の禁欲の実践;またはii。 精管切除された唯一のパートナーがいます。またはiii。 2つの効果的な避妊法を実践している（少なくとも1つの非常に効果的な避妊法）.

    注: 非出産の可能性は次のように定義されます (医学的理由以外による):

    • 45歳以上で、1年以上月経がない。
    • -子宮摘出術および卵巣摘出術の歴史がなく、2年以上無月経であり、スクリーニング評価時に閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン値を持っています。
    • 子宮摘出後、両側卵巣摘出後、または卵管結紮後。 文書化された子宮摘出術または卵巣摘出術は、実際の処置の医療記録で確認するか、超音波で確認する必要があります。 卵管結紮は、実際の手順の医療記録で確認する必要があります。

    注: 患者は、研究全体および研究治療の最後の投与後 3 か月間、上記を継続することに同意する必要があります。

    注: 女性患者が研究の開始後に出産の可能性がある場合、女性患者は上記のポイント (b) を遵守する必要があります。 患者の生殖状態が疑わしい場合は、追加の評価を検討する必要があります。

    注: ホルモン避妊薬とタルケタマブまたはテクリスタマブとの相互作用は、正式には研究されていません。 したがって、タルケタマブまたはテクリスタマブが避妊法の有効性を低下させる可能性があるかどうかは不明です。

12. 女性患者は、卵子（卵子、卵母細胞）を提供したり、研究中および研究治療の最後の投与を受けてから3か月間、生殖補助医療の目的で将来使用するために凍結したりしないことに同意する必要があります。 女性患者は、抗がん治療が生殖能力を損なう可能性があるため、治療を研究する前に卵子の保存を検討する必要があります。

13. 男性患者は、試験中および試験治療の最終投与後最低 3 か月間、射精液を他の人に渡すことができる活動に従事する場合、コンドームを着用する必要があります。 男性患者のパートナーが出産の可能性のある女性である場合、男性患者はコンドーム（殺精子剤の有無にかかわらず）を使用する必要があり、男性患者の女性パートナーも、コンドームが壊れたり漏れたりする可能性があるため、非常に効果的な避妊方法を実践している必要があります。

    注:男性患者が精管切除されている場合でも、コンドームを着用する必要があります (殺精子フォーム/ゲル/フィルム/クリーム/座薬の有無にかかわらず) が、女性のパートナーは避妊を使用する必要はありません。

14. 男性患者は、研究中および研究治療の最後の投与を受けてから最低3か月間、生殖目的で精子を提供しないことに同意する必要があります。 男性患者は、抗がん治療が生殖能力を損なう可能性があるため、研究治療の前に精子の保存を検討する必要があります。
15. 患者は、このプロトコルで指定されたライフスタイルの制限を喜んで順守できる必要があります。
16. -すべての以前の治療関連の毒性（国立がん研究所によって定義されています-AEの共通毒性基準[NCI-CTCAE]、バージョン5.0は、脱毛症を除き、登録時にグレード1以下でなければなりません。

除外基準:

1. -抗骨髄腫治療の1サイクルまたは待機中の治療前のコルチコステロイドの短期コース（最大4日間のデキサメタゾン40 mg /日相当）の緊急使用を除いて、形質細胞障害に対する以前または現在の全身療法またはSCT遺伝子解析の結果について。 治療サイクルには、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬、アルキル化剤、コルチコステロイド、および/または抗 CD38 モノクローナル抗体 (すなわち、ボルテゾミブ-サリドマイド-デキサメタゾン、D-VTD、ボルテゾミブ-レナリドマイド-デキサメタゾン、またはボルテゾミブ-シクロホスファミド-デキサメタゾンは有効なオプションです)。
2. -NCI-CTCAEバージョン5で定義されているグレード2以上の末梢神経障害または神経障害性疼痛。
3. -患者は、原発性軽鎖アミロイドーシス、意義不明のモノクローナル免疫グロブリン血症（MGUS）、くすぶり型多発性骨髄腫（SMM）、形質細胞白血病、または活動性POEMS症候群（多発神経障害、器官肥大症、内分泌障害、Mタンパク質、および皮膚の変化）の診断を受けています。上映時間。

4. -再発/難治性多発性骨髄腫以外の骨髄異形成症候群または活動性悪性腫瘍（つまり、過去24か月以内に進行または治療の変更が必要）。 唯一許可されている例外は、完全に治癒したと見なされる過去 24 か月以内に治療された悪性腫瘍です。

   1. 非筋層浸潤性膀胱がん（低悪性度または低悪性度の孤立性 Ta 乳頭状尿路上皮腫瘍、< 3 cm、上皮内がんなし）。
   2. 皮膚がん（治癒療法で治療された非黒色腫皮膚がん、または治癒的外科的切除のみで治療された限局性黒色腫）。
   3. 非浸潤性子宮頸がん。
   4. -グリーソンスコアが7a以下の限局性前立腺がん（M0、N0）で、局所のみで治療されている（根治的前立腺切除術/放射線療法/局所治療）。
   5. 乳癌：適切に治療された上皮内小葉癌または上皮内乳管癌、限局性乳癌および抗ホルモン剤の投与を受けている。
   6. 最小限の再発リスクで治癒したと考えられるその他の悪性腫瘍。
5. -患者はCNSを患っているか、多発性骨髄腫の髄膜病変の臨床的徴候を示しています。 いずれかが疑われる場合は、陰性の全脳 MRI および腰椎細胞診が必要です。
6. -患者は妊娠中、授乳中、またはこの研究に登録されている間、または研究治療の最後の投与後3か月以内に妊娠する予定です。
7. -患者は、この研究に登録している間、または研究治療の最後の投与から3か月以内に子供をもうける予定です。
8. -患者は他の介入臨床試験に同時に登録されています。
9. -患者は、研究療法の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 患者は、すべての放射線関連毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非中枢神経系 (CNS) 疾患に対する緩和放射線療法 (2 週間以内の放射線療法) では、1 週間のウォッシュアウトが許可されています。
10. -D-VRDのC1D1として定義される研究治療の開始から28日以内の血漿交換。
11. -1秒間の強制呼気量（FEV1）が予測正常値の50％未満の慢性閉塞性肺疾患（COPD）。 COPD または喘息の既知または疑いのある患者には FEV1 検査が必要であり、FEV1 が予測正常値の 50% 未満の場合は除外する必要があることに注意してください。
12. -過去24か月以内の中等度または重度の持続性喘息（付録20を参照）、または分類の制御されていない喘息。 喘息が既知または疑われる患者には FEV1 検査が必要であり、FEV1 が予測正常値の 50% 未満の場合は除外する必要があることに注意してください。
13. -患者は、既知の即時型または遅延型の過敏反応または他の分子抗体に対する特異性を持っています。

14. -患者は大手術を受けたか、研究治療の開始前2週間以内に重大な外傷を負った、または手術から完全に回復していない、または患者が研究で治療されると予想される期間中に大手術が計画されている、または試験治療の最後の用量の投与後2週間以内。

    注: 局所麻酔下で行われる予定の外科的処置の患者は、参加する可能性があります。 後弯術または椎体形成術は大手術とは見なされません。 処置が大手術と見なされるかどうかについて疑問がある場合、治験責任医師は適切な治験依頼者の担当者に相談し、患者を治験に登録する前に問題を解決する必要があります。

15. -研究治療を開始する前の指定された時間枠で、以下のいずれかに以前または同時に暴露した：

    • SARS CoV-2 ワクチン以外の治験用ワクチンが承認され、4 週間以内に緊急承認を受けて使用中。
    • 4週間以内の弱毒生ワクチン。 殺傷または不活化ワクチンを投与することはできますが、そのようなワクチンに対する反応は予測できません。
    • 21日以内のモノクローナル抗体療法（多発性骨髄腫の治療には使用しない）。
16. -研究治療を開始する前の5半減期以内に強力なCYP3A4インデューサーを受け取りました（Flockhart 2021）。
17. -Tec-DaraまたはTal-Daraの最初の投与前の14日間の期間内に、140 mg以上のプレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドの最大累積投与量（前治療薬は含まれません）。
18. -ホウ素またはマンニトール、コルチコステロイド、モノクローナル抗体またはヒトタンパク質、またはそれらの賦形剤に対するアレルギー、過敏症、または不耐性（治験責任医師のパンフレットおよび適切な添付文書を参照）、または哺乳動物由来製品またはレナリドマイドに対する感受性。

19. -次の心臓病の存在：

    1. -ニューヨーク心臓協会のステージ III または IV のうっ血性心不全。
    2. -心筋梗塞または冠動脈バイパス移植片≤6か月前 研究治療。
    3. -臨床的に重大な心室性不整脈または原因不明の失神の病歴、本質的に血管迷走神経であるとは考えられていない、または脱水によるもの。
    4. コントロールされていない心不整脈または臨床的に重大な心電図異常。
20. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する前の6か月以内の脳卒中、一過性脳虚血発作または発作。

21. 次のいずれか:

    1. B型肝炎感染（すなわち、HBs抗原またはHBV-DNA陽性）。 感染状況が不明な場合は、感染状況を判断するために定量的なウイルス量が必要です。
    2. -陽性C型肝炎ウイルス-リボ核酸（HCV）-RNA検査で測定された活動性C型肝炎感染。 HCV 抗体陽性の既往歴のある患者は、HCV-RNA 検査を受ける必要があります。 C 型慢性肝炎感染の既往歴のある患者（HCV 抗体と HCV-RNA の両方が陽性と定義）が抗ウイルス療法を完了し、治療完了後少なくとも 12 週間 HCV-RNA が検出されない場合、患者は研究に適格です。

22. -研究手順または結果を妨げる可能性がある、または研究者の意見では、この研究に参加するための危険を構成する可能性のある、同時に発生する医学的または精神医学的状態または疾患。

    1. コントロール不良の糖尿病
    2. 急性びまん性浸潤性肺疾患
    3. 全身のウイルス、真菌、または細菌感染の証拠があり、全身の抗菌療法が必要。
    4. -活動性の自己免疫疾患の病歴。 ただし、白斑、I 型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎の既往歴があり、現在は臨床症状と臨床検査に基づいて甲状腺機能が正常である患者は除きます。
    5. 精神疾患（アルコールや薬物乱用など）、重度の認知症、または精神状態の変化を無効にする。
    6. 患者が治験実施施設で計画された治療を受けるか許容する能力、インフォームドコンセントを理解する能力、または治験責任医師の意見では参加が最善の利益にならない状態を理解する能力を損なうその他の問題。患者（例えば、健康を損なう）、またはプロトコルで指定された評価を妨げたり、制限したり、混乱させたりする可能性があります。
    7. -推奨される治療法を順守しなかった病歴。