Teclistamab-Daratumumab e Talquestamab-Daratumumab em Mieloma Múltiplo de Alto Risco Recentemente Diagnosticado (GEM-TECTAL)

Critério de inclusão:

1. O paciente está, na opinião do investigador, disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
2. O paciente deu consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo nem parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de seus cuidados médicos futuros.
3. O paciente tem ≥ 18 anos de idade (ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está ocorrendo) no momento do consentimento informado.

4. O paciente tem diagnóstico documentado de mieloma múltiplo de acordo com os critérios diagnósticos do IMWG, com pelo menos uma das seguintes características de alto risco:

   1. FISH de alto risco: amplificações del(17p), t(4;14), t(14;16) e 1q.
   2. R-ISS 3
   3. Presença de doença extramedular, definida como presença de lesões paramedulares ou plasmocitoma extramedular.

   Nota: Para ter uma população representativa com características de alto risco, 50% dos pacientes incluídos terão doença de ultra-alto risco definida como: i) R-ISS 3; ii) Double hit (pelo menos duas anormalidades citogenéticas de alto risco); iii) Uma anormalidade citogenética de alto risco + doença extramedular.

5. O paciente tem doença secretora mensurável na triagem definida como proteína monoclonal sérica de ≥ 0,5 g/dl ou proteína monoclonal (cadeia leve) na urina ≥ 200 mg/24 h. Para pacientes cuja doença é mensurável apenas pela cadeia leve livre (FLC) sérica, a FLC de imunoglobulina sérica deve ser ≥ 10 mg/dL (100 mg/L), com uma relação de FLC sérica kappa lambda de imunoglobulina anormal.

6. Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana são elegíveis se atenderem a todos os seguintes:

   1. Nenhuma carga viral detectável (ou seja, < 50 cópias/mL) na triagem
   2. Contagem de CD4+ > 300 células/mm3 na triagem
   3. Nenhuma infecção oportunista definidora de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) dentro de 6 meses após a triagem
   4. Recebendo HAART. Quaisquer alterações na HAART devido à resistência/progressão devem ocorrer pelo menos 3 meses antes da triagem. Uma mudança na HAART devido à toxicidade é permitida até 4 semanas antes da triagem.

   Nota: O HAART que pode interferir no tratamento do estudo está excluído (consulte o patrocinador para uma revisão dos medicamentos antes da randomização/inscrição).

7. Pacientes elegíveis para transplante com idade ≤ 70 anos (jovens e elegíveis para transplante) ou pacientes não elegíveis para transplante com pontuação de fragilidade modificada ECOG-PS de 0-1 (apto para idosos).
8. O paciente tem um status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.

9. O paciente deve ter função orgânica adequada, definida por:

   1. Hemoglobina: ≥ 8 g/dL (≥ 5 mmol/L; sem transfusão prévia de hemácias até 7 dias antes do exame laboratorial; é permitido o uso de eritropoietina humana recombinante).
   2. Plaquetas: ≥ 75 x 109/L em pacientes nos quais < 50% das células nucleadas da medula óssea são plasmócitos e ≥ 50×109/L em pacientes nos quais ≥ 50% das células nucleadas da medula óssea são plasmócitos (sem suporte de transfusão ou agonista do receptor de trombopoietina até 7 dias antes do exame laboratorial).
   3. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC): ≥ 1,0 x 109/L (o suporte prévio do fator de crescimento é permitido, mas deve ficar sem suporte por 7 dias para G-CSF ou GM-CSF e por 14 dias para G-CSF peguilado).
   4. ALT e AST: ≤ 2,5 x limite superior normal.
   5. eGFR: ≥ 30 mL/min com base no cálculo da fórmula variável da Dieta Modificada na Doença Renal 4 ou na depuração da creatina medida por uma coleta de urina de 24 horas.
   6. Bilirrubina total: bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal (bilirrubina total isolada ≥ 1,5 x limite superior normal com bilirrubina conjugada [direta] < 1,5 x limite superior normal é permitida para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida).
   7. Cálcio sérico corrigido para albumina: ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L) ou cálcio ionizado livre ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L).
10. Uma paciente do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de urina ou soro altamente sensível negativo (β gonadotrofina coriônica humana [β hCG]) negativo na triagem e dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo e deve concordar em mais testes de gravidez de urina ou soro durante o estudo.

11. Uma paciente do sexo feminino deve ser:

    1. Sem potencial para engravidar, ou
    2. Com potencial para engravidar e

    eu. Praticar a verdadeira abstinência; ou ii. Ter um único parceiro vasectomizado; ou iii. Praticar 2 métodos contraceptivos eficazes (pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz).

    NOTA: A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões não médicas):

    • ≥ 45 anos de idade e não menstrua há > 1 ano.
    • Foi amenorréica por > 2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia e tem um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem.
    • Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.

    OBSERVAÇÃO: O paciente deve concordar em continuar com o procedimento acima durante o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    NOTA: Se uma paciente do sexo feminino apresentar potencial para engravidar após o início do estudo, a paciente do sexo feminino deve cumprir o ponto (b) conforme descrito acima. Se o estado reprodutivo de um paciente for questionável, uma avaliação adicional deve ser considerada.

    NOTA: Uma interação entre contracepção hormonal e talquetamab ou teclistamab não foi formalmente estudada. Portanto, não se sabe se talquetamab ou teclistamab podem reduzir a eficácia do método contraceptivo.

12. Uma paciente do sexo feminino deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou congelar para uso futuro para fins de reprodução assistida durante o estudo e por 3 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. Uma paciente do sexo feminino deve considerar a preservação dos óvulos antes do tratamento do estudo, pois os tratamentos anticancerígenos podem prejudicar a fertilidade.

13. Um paciente do sexo masculino deve usar preservativo ao se envolver em qualquer atividade que permita a passagem da ejaculação para outra pessoa durante o estudo e por no mínimo 3 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. Se o parceiro do paciente do sexo masculino for uma mulher com potencial para engravidar, o paciente do sexo masculino deve usar preservativos (com ou sem espermicida) e a parceira do paciente do sexo masculino também deve praticar um método contraceptivo altamente eficaz, pois os preservativos podem estourar ou vazar.

    NOTA: Se o paciente do sexo masculino for vasectomizado, ele ainda deve usar preservativo (com ou sem espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida), mas sua parceira não é obrigada a usar contracepção.

14. Um paciente do sexo masculino deve concordar em não doar esperma para fins de reprodução durante o estudo e por um período mínimo de 3 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem considerar a preservação do esperma antes do tratamento do estudo, pois os tratamentos anticancerígenos podem prejudicar a fertilidade.
15. O paciente deve estar disposto e ser capaz de aderir às restrições de estilo de vida especificadas neste protocolo.
16. Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento (definidas pelo National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for AEs [NCI-CTCAE], Versão 5.0 devem ser ≤ Grau 1 no momento da inscrição, exceto para alopecia.

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica prévia ou atual ou SCT para qualquer discrasia de células plasmáticas, com exceção de 1 ciclo de tratamento antimieloma ou uso emergencial de um curso curto (equivalente a dexametasona 40 mg/dia por no máximo 4 dias) de corticosteroides antes do tratamento enquanto aguarda para obter resultados de análises genéticas. Um ciclo de terapia pode incluir tratamento com inibidores de proteassoma, medicamentos imunomoduladores, alquiladores e corticosteróides e/ou anticorpos monoclonais anti-CD38 (isto é, bortezomib-talidomida-dexametasona, D-VTD, bortezomib-lenalidomida-dexametasona ou bortezomib-ciclofosfamida- dexametasona, são opções válidas).
2. Neuropatia periférica ou dor neuropática de Grau 2 ou superior, conforme definido pelo NCI-CTCAE Versão 5.
3. O paciente tem um diagnóstico de amiloidose primária de cadeia leve, gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), mieloma múltiplo latente (SMM), leucemia de células plasmáticas ou síndrome POEMS ativa (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M e alterações cutâneas) no hora da triagem.

4. Síndrome mielodisplásica ou malignidades ativas (ou seja, progredindo ou exigindo mudança de tratamento nos últimos 24 meses) exceto mieloma múltiplo recidivante/refratário. As únicas exceções permitidas são neoplasias tratadas nos últimos 24 meses que são consideradas completamente curadas:

   1. Câncer de bexiga não invasivo muscular (neoplasia urotelial Ta-papilar solitária de baixa malignidade ou baixo grau, < 3 cm, sem carcinoma in situ).
   2. Câncer de pele (câncer de pele não melanoma tratado com terapia curativa ou melanoma localizado tratado apenas com ressecção cirúrgica curativa).
   3. Câncer não invasivo do colo do útero.
   4. Câncer de próstata localizado (M0, N0) com escore de Gleason ≤ 7a, tratado apenas localmente (prostatectomia radical/radioterapia/tratamento focal).
   5. Câncer de mama: carcinoma lobular in situ adequadamente tratado ou carcinoma ductal in situ, câncer de mama localizado e recebendo agentes anti-hormonais.
   6. Outra malignidade considerada curada com risco mínimo de recorrência.
5. O paciente tem SNC ou exibe sinais clínicos de envolvimento meníngeo de mieloma múltiplo. Se houver suspeita, ressonância nuclear magnética de todo o cérebro e citologia lombar negativas são necessárias.
6. A paciente está grávida, amamentando ou planejando engravidar enquanto incluída neste estudo ou dentro de 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
7. O paciente planeja ter um filho enquanto estiver inscrito neste estudo ou dentro de 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
8. O paciente está simultaneamente inscrito em outro ensaio clínico intervencionista.
9. O paciente recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas após o início da terapia do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
10. Plasmaférese dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo definido como C1D1 de D-VRD.
11. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1) < 50% do normal previsto. Observe que o teste de VEF1 é necessário para pacientes com DPOC conhecida ou suspeita ou asma e os pacientes devem ser excluídos se VEF1 < 50% do normal previsto.
12. Asma persistente moderada ou grave nos últimos 24 meses (Ver APÊNDICE 20) ou asma não controlada de qualquer classificação. Observe que o teste de VEF1 é necessário para pacientes com asma conhecida ou suspeita e os pacientes devem ser excluídos se VEF1 < 50% do normal previsto.
13. O paciente tem uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a outros anticorpos moleculares.

14. O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte ou teve lesão traumática significativa dentro de 2 semanas antes do início da administração do tratamento do estudo, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem uma cirurgia de grande porte planejada durante o tempo esperado para o paciente ser tratado no estudo ou dentro de 2 semanas após a administração da última dose do tratamento do estudo.

    NOTA: Podem participar pacientes com procedimentos cirúrgicos planejados sob anestesia local. A cifoplastia ou a vertebroplastia não são consideradas cirurgias de grande porte. Se houver dúvida se um procedimento é considerado uma cirurgia de grande porte, o investigador deve consultar o representante do patrocinador apropriado e resolver quaisquer problemas antes de inscrever um paciente no estudo.

15. Exposição prévia ou concomitante a qualquer um dos seguintes, no período de tempo especificado antes de iniciar o tratamento do estudo:

    • Vacina experimental diferente da vacina SARS CoV-2 aprovada/em uso sob aprovação de emergência dentro de 4 semanas.
    • Vacina viva atenuada dentro de 4 semanas. Vacinas mortas ou inativadas podem ser administradas, entretanto, a resposta a tais vacinas não pode ser prevista.
    • Terapia com anticorpo monoclonal dentro de 21 dias (não usar para o tratamento de mieloma múltiplo).
16. Recebeu um forte indutor de CYP3A4 em 5 meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo (Flockhart 2021).
17. Uma dose cumulativa máxima de corticosteroides de ≥ 140 mg de prednisona ou equivalente no período de 14 dias antes da primeira dose de Tec-Dara ou Tal-Dara (não inclui medicamentos pré-tratamento).
18. Alergia, hipersensibilidade ou intolerância ao boro ou manitol, corticosteróides, anticorpos monoclonais ou proteínas humanas ou seus excipientes (consulte a Brochura do Investigador e os folhetos informativos apropriados) ou sensibilidade a produtos derivados de mamíferos ou lenalidomida.

19. Presença das seguintes condições cardíacas:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association.
    2. Infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização do miocárdio ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
    3. História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável, que não se acredita ser de natureza vasovagal ou decorrente de desidratação.
    4. Arritmia cardíaca não controlada ou anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas.
20. AVC, ataque isquêmico transitório ou convulsão dentro de 6 meses antes da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).

21. Qualquer um dos seguintes:

    1. Infecção por hepatite B (ou seja, HBsAg ou HBV-DNA positivo). Caso o status da infecção não seja claro, níveis virais quantitativos são necessários para determinar o status da infecção.
    2. Infecção ativa por hepatite C medida pelo teste positivo de RNA do vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com história de positividade para anticorpos contra o HCV devem ser submetidos ao teste de HCV-RNA. Se um paciente com história de infecção crônica por hepatite C (definida como anticorpo HCV e HCV-RNA positivo) completou a terapia antiviral e tem HCV-RNA indetectável por pelo menos 12 semanas após o término da terapia, o paciente é elegível para o estudo.

22. Condição ou doença médica ou psiquiátrica concomitante que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constitua um risco para a participação neste estudo, como:

    1. diabetes descontrolada
    2. Doença pulmonar infiltrativa difusa aguda
    3. Evidência de infecção viral, fúngica ou bacteriana sistêmica ativa, requerendo terapia antimicrobiana sistêmica.
    4. História de doença autoimune ativa. com exceção de pacientes com vitiligo, diabetes tipo I e tireoidite autoimune prévia que atualmente é eutireoidiana com base em sintomas clínicos e exames laboratoriais.
    5. Condições psiquiátricas incapacitantes (por exemplo, abuso de álcool ou drogas), demência grave ou estado mental alterado.
    6. Qualquer outro problema que prejudique a capacidade do paciente de receber ou tolerar o tratamento planejado no local da investigação, de entender o consentimento informado ou qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do paciente (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo.
    7. Histórico de não adesão aos tratamentos médicos recomendados.