Teclistamab-Daratumumab og Talquestamab-Daratumumab ved nyligt diagnosticeret højrisiko-myelom (GEM-TECTAL)

Inklusionskriterier:

1. Patienten er efter investigators opfattelse villig og i stand til at overholde protokolkravene.
2. Patienten har givet frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure eller en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører deres fremtidige lægebehandling.
3. Patienten er ≥ 18 år (eller den lovlige lavalder i den jurisdiktion, hvor undersøgelsen finder sted) på tidspunktet for informeret samtykke.

4. Patienten har dokumenteret diagnose af myelomatose i henhold til IMWG diagnostiske kriterier, med mindst én af følgende højrisikotræk:

   1. Højrisiko FISK: del(17p), t(4;14), t(14;16) og 1q forstærkninger.
   2. R-ISS 3
   3. Tilstedeværelse af ekstramedullær sygdom, defineret som tilstedeværelse af paramedullære læsioner eller ekstramedullær plasmacytom.

   Bemærk: For at have en repræsentativ population med højrisikotræk vil 50 % af de inkluderede patienter have ultrahøjrisikosygdom defineret som: i) R-ISS 3; ii) Dobbelt hit (mindst to højrisiko cytogenetiske abnormiteter); iii) Én højrisiko cytogenetisk abnormitet + ekstramedullær sygdom.

5. Patienten har målbar sekretorisk sygdom ved screening defineret som enten serum monoklonalt protein på ≥ 0,5 g/dl eller urin monoklonalt (let kæde) protein ≥ 200 mg/24 timer. For patienter, hvis sygdom kun kan måles ved serumfri let kæde (FLC), bør serumimmunoglobulin FLC være ≥ 10 mg/dL (100 mg/L), med et unormalt immunglobulin kappa lambda serum FLC-forhold.

6. Human immundefekt virus-positive patienter er kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende:

   1. Ingen påviselig viral belastning (dvs. < 50 kopier/ml) ved screening
   2. CD4+-antal > 300 celler/mm3 ved screening
   3. Ingen erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder efter screening
   4. Modtager HAART. Eventuelle ændringer i HAART på grund af resistens/progression bør forekomme mindst 3 måneder før screening. En ændring i HAART på grund af toksicitet er tilladt op til 4 uger før screening.

   Bemærk: HAART, der kan interferere med undersøgelsesbehandling, er udelukket (konsulter sponsoren for en gennemgang af medicin før randomisering/tilmelding).

7. Patienter kvalificerede til transplantation med en alder ≤ 70 år (unge og transplantationsberettigede) eller patienter, der ikke er kvalificerede til transplantation med ECOG-PS modificeret skrøbelighedsscore på 0-1 (tilpasning til ældre).
8. Patienten har en ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2.

9. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret ved:

   1. Hæmoglobin: ≥ 8 g/dL (≥ 5 mmol/L; uden forudgående RBC-transfusion inden for 7 dage før laboratorietesten; brug af rekombinant humant erythropoietin er tilladt).
   2. Blodplader: ≥ 75 x 109/L hos patienter, hvor < 50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller og ≥ 50×109/L hos patienter, hvor ≥ 50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller (uden transfusionsstøtte eller trombopoietin-receptoragonist inden for 7 dage før laboratorietesten).
   3. Absolut neutrofiltal (ANC): ≥ 1,0 x 109/L (forudgående vækstfaktorstøtte er tilladt, men skal være uden støtte i 7 dage for G-CSF eller GM-CSF og i 14 dage for pegyleret G-CSF).
   4. ALT og AST: ≤ 2,5 x øvre grænse normal .
   5. eGFR: ≥ 30 mL/min baseret på Modificeret Diæt ved Nyresygdom 4 variabel Formelberegning eller kreatinclearance målt ved en 24-timers urinopsamling.
   6. Total bilirubin: Total bilirubin < 1,5 x øvre grænse normal (isoleret total bilirubin ≥ 1,5 x øvre grænse normal med konjugeret [direkte] bilirubin < 1,5 x øvre grænse normal er tilladt for de patienter med kendt Gilberts syndrom).
   7. Serumcalcium korrigeret for albumin: ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L) eller frit ioniseret calcium ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L).
10. En kvindelig patient i den fødedygtige alder skal have en negativ meget følsom urin- eller serum (β humant choriongonadotropin [β hCG]) graviditetstest ved screening og inden for 24 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen og skal acceptere yderligere urin- eller serumgraviditetstest under Studiet.

11. En kvindelig patient skal være:

    1. Ikke af den fødedygtige alder, eller
    2. Af den fødedygtige potentiale og

    jeg. At praktisere ægte afholdenhed; eller ii. Har en eneste partner, der er vasektomiseret; eller iii. At praktisere 2 effektive præventionsmetoder (mindst 1 højeffektiv præventionsmetode).

    BEMÆRK: Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

    • ≥ 45 år og ikke haft menstruation i > 1 år.
    • Har været amenorrhoeisk i > 2 år uden tidligere hysterektomi og oophorektomi og har en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område efter screeningsevaluering.
    • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.

    BEMÆRK: Patienten skal acceptere at fortsætte ovenstående gennem hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    BEMÆRK: Hvis en kvindelig patient bliver i den fødedygtige alder efter starten af ​​undersøgelsen, skal den kvindelige patient overholde punkt (b) som beskrevet ovenfor. Hvis en patients reproduktive status er tvivlsom, bør yderligere evaluering overvejes.

    BEMÆRK: En interaktion mellem hormonel prævention og talquetamab eller teclistamab er ikke formelt undersøgt. Det er derfor ukendt, om talquetamab eller teclistamab kan reducere præventionsmetodens effektivitet.

12. En kvindelig patient skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) eller fryse til fremtidig brug med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En kvindelig patient bør overveje konservering af æg før undersøgelsesbehandling, da anti-kræftbehandlinger kan forringe fertiliteten.

13. En mandlig patient skal bære kondom, når han deltager i enhver aktivitet, der tillader passage af ejakulat til en anden person under undersøgelsen og i minimum 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis den mandlige patients partner er en kvinde i den fødedygtige alder, skal den mandlige patient bruge kondomer (med eller uden spermicid), og den mandlige patients kvindelige partner skal også praktisere en yderst effektiv præventionsmetode, da kondomer kan gå i stykker eller lække.

    BEMÆRK: Hvis den mandlige patient er vasektomiseret, skal han stadig bære kondom (med eller uden sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille), men hans kvindelige partner er ikke forpligtet til at bruge prævention.

14. En mandlig patient skal acceptere ikke at donere sæd med henblik på reproduktion under undersøgelsen og i minimum 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter bør overveje konservering af sæd før studiebehandling, da anti-kræftbehandlinger kan svække fertiliteten.
15. Patienten skal være villig og i stand til at overholde de livsstilsbegrænsninger, der er specificeret i denne protokol.
16. Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret af National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for AEs [NCI-CTCAE], Version 5.0 skal være ≤ Grade 1 på tilmeldingstidspunktet undtagen alopeci.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående eller nuværende systemisk terapi eller SCT for enhver plasmacelledyskrasi, med undtagelse af 1 cyklus af antimyelombehandling eller akut brug af en kort kur (svarende til dexamethason 40 mg/dag i maksimalt 4 dage) med kortikosteroider før behandling, mens man venter for resultater af genetisk analyse. En terapicyklus kan omfatte behandling med proteasomhæmmere, immunmodulerende lægemidler, alkylatorer og kortikosteroider og/eller anti-CD38 monoklonale antistoffer (f. dexamethason, er gyldige muligheder).
2. Perifer neuropati eller neuropatisk smerte Grad 2 eller højere, som defineret af NCI-CTCAE Version 5.
3. Patienten har diagnosen primær letkædeamyloidose, monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS), ulmende myelomatose (SMM), plasmacelleleukæmi eller aktivt POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, M-protein og hudforandringer) ved tidspunkt for screening.

4. Myelodysplastisk syndrom eller aktive maligniteter (dvs. fremskridt eller krævende behandlingsændring inden for de sidste 24 måneder) bortset fra recidiverende/refraktær myelomatose. De eneste tilladte undtagelser er maligniteter behandlet inden for de sidste 24 måneder, som anses for at være fuldstændig helbredt:

   1. Ikke-muskelinvasiv blærekræft (solitær Ta-papillær urotelial neoplasma med lav malignitet eller lav grad, < 3 cm, intet carcinom in situ).
   2. Hudkræft (non-melanom hudcancer behandlet med kurativ terapi eller lokaliseret melanom behandlet med kurativ kirurgisk resektion alene).
   3. Ikke-invasiv livmoderhalskræft.
   4. Lokaliseret prostatacancer (M0, N0) med en Gleason-score på ≤ 7a, kun behandlet lokalt (radikal prostatektomi/strålebehandling/fokal behandling).
   5. Brystkræft: tilstrækkeligt behandlet lobulært karcinom in situ eller duktalt karcinom in situ, lokaliseret brystkræft og modtagelse af antihormonale midler.
   6. Anden malignitet, der anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald.
5. Patienten har CNS eller udviser kliniske tegn på meningeal involvering af myelomatose. Hvis der er mistanke om en af ​​disse, er negativ helhjerne-MRI og lumbal cytologi påkrævet.
6. Patienten er gravid, ammer eller planlægger at blive gravid, mens den er optaget i denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
7. Patienten planlægger at blive far til et barn, mens han er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Patienten er samtidig optaget i andre interventionelle kliniske forsøg.
9. Patienten har tidligere modtaget strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandlingen. Patienter skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom.
10. Plasmaferese inden for 28 dage efter start af undersøgelsesbehandling defineret som C1D1 af D-VRD.
11. Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med en forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal. Bemærk, at FEV1-test er påkrævet for patienter med kendt eller mistænkt for at have KOL eller astma, og patienter skal udelukkes, hvis FEV1 < 50 % af forventet normal.
12. Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 24 måneder (se APPENDIKS 20) eller ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk, at FEV1-test er påkrævet for patienter med kendt eller mistænkt astma, og patienter skal udelukkes, hvis FEV1 < 50 % af forventet normal.
13. Patienten har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for andre molekylære antistoffer.

14. Patienten har gennemgået en større operation eller haft betydelig traumatisk skade inden for 2 uger før påbegyndelse af administrationen af ​​undersøgelsesbehandlingen, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen eller har planlagt en større operation i det tidsrum, patienten forventes at blive behandlet i undersøgelsen eller inden for 2 uger efter administration af den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    BEMÆRK: Patienter med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage. Kyphoplasty eller vertebroplasty betragtes ikke som større operation. Hvis der er et spørgsmål om, hvorvidt en procedure betragtes som en større operation, skal investigator rådføre sig med den relevante sponsorrepræsentant og løse eventuelle problemer, før en patient indskrives i undersøgelsen.

15. Forudgående eller samtidig eksponering for et eller flere af følgende inden for den specificerede tidsramme forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    • Anden undersøgelsesvaccine end SARS CoV-2-vaccine godkendt/i brug under nødgodkendelse inden for 4 uger.
    • Levende, svækket vaccine inden for 4 uger. Dræbte eller inaktiverede vacciner kan administreres, men responsen på sådanne vacciner kan ikke forudsiges.
    • Monoklonal antistofbehandling inden for 21 dage (anvendes ikke til behandling af myelomatose).
16. Modtog en stærk CYP3A4-inducer inden for 5 halveringstider før start af undersøgelsesbehandling (Flockhart 2021).
17. En maksimal kumulativ dosis af kortikosteroider på ≥ 140 mg prednison eller tilsvarende inden for en 14-dages periode før den første dosis af Tec-Dara eller Tal-Dara (inkluderer ikke førbehandlingsmedicin).
18. Allergi, overfølsomhed eller intolerance over for bor eller mannitol, kortikosteroider, monoklonale antistoffer eller humane proteiner eller deres hjælpestoffer (se Investigator's Brochure og passende indlægssedler), eller følsomhed over for pattedyrafledte produkter eller lenalidomid.

19. Tilstedeværelse af følgende hjertesygdomme:

    1. New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt.
    2. Myokardieinfarkt eller koronararterie-bypassgraft ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling.
    3. Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, menes ikke at være vasovagal eller på grund af dehydrering.
    4. Ukontrolleret hjertearytmi eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter.
20. Slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller anfald inden for 6 måneder før underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF).

21. Enhver af følgende:

    1. Hepatitis B-infektion (dvs. HBsAg eller HBV-DNA-positiv). I tilfælde af at infektionsstatus er uklar, er kvantitative virale niveauer nødvendige for at bestemme infektionsstatus.
    2. Aktiv hepatitis C-infektion målt ved positiv hepatitis C-virus-ribonukleinsyre (HCV)-RNA-test. Patienter med en historie med HCV-antistofpositivitet skal gennemgå HCV-RNA-test. Hvis en patient med en historie med kronisk hepatitis C-infektion (defineret som både HCV-antistof og HCV-RNA-positiv) fuldførte antiviral behandling og har udetekterbart HCV-RNA i mindst 12 uger efter afslutningen af ​​behandlingen, er patienten kvalificeret til undersøgelsen.

22. Samtidig medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurer eller -resultater, eller som efter investigatorens opfattelse ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse, såsom:

    1. Ukontrolleret diabetes
    2. Akut diffus infiltrativ lungesygdom
    3. Bevis på aktiv systemisk virus-, svampe- eller bakterieinfektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling.
    4. Historie om aktiv autoimmun sygdom. med undtagelse af patienter med vitiligo, type I-diabetes og tidligere autoimmun thyroiditis, der i øjeblikket er euthyroid baseret på kliniske symptomer og laboratorietests.
    5. Invaliderende psykiatriske tilstande (f.eks. alkohol- eller stofmisbrug), svær demens eller ændret mental status.
    6. Ethvert andet problem, der ville forringe patientens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling på undersøgelsesstedet, til at forstå informeret samtykke eller enhver tilstand, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være i den bedste interesse for patienten. patient (f.eks. kompromittere velvære), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger.
    7. Historie om manglende overholdelse af anbefalede medicinske behandlinger.