Teclistamab-Daratumumab og Talquestamab-Daratumumab ved nylig diagnostisert høyrisiko multippelt myelom (GEM-TECTAL)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten er, etter utrederens mening, villig og i stand til å overholde protokollkravene.
2. Pasienten har gitt frivillig skriftlig informert samtykke før gjennomføring av en studierelatert prosedyre eller en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling.
3. Pasienten er ≥ 18 år (eller den lovlige samtykkealderen i jurisdiksjonen der studien finner sted) på tidspunktet for informert samtykke.

4. Pasienten har dokumentert diagnose av multippelt myelom i henhold til IMWG diagnostiske kriterier, med minst ett av følgende høyrisikotrekk:

   1. Høyrisiko FISK: del(17p), t(4;14), t(14;16) og 1q forsterkninger.
   2. R-ISS 3
   3. Tilstedeværelse av ekstramedullær sykdom, definert som tilstedeværelse av paramedullære lesjoner eller ekstramedullær plasmacytom.

   Merk: For å ha en representativ populasjon med høyrisikofunksjoner, vil 50 % av inkluderte pasienter ha ultrahøyrisikosykdom definert som: i) R-ISS 3; ii) Dobbelttreff (minst to høyrisiko cytogenetiske abnormiteter); iii) Én høyrisiko cytogenetisk abnormitet + ekstramedullær sykdom.

5. Pasienten har målbar sekretorisk sykdom ved screening definert som enten serum monoklonalt protein på ≥ 0,5 g/dl eller urin monoklonalt (lett kjede) protein ≥ 200 mg/24 timer. For pasienter hvis sykdom kun kan måles med serumfri lett kjede (FLC), bør serumimmunoglobulin FLC være ≥ 10mg/dL (100 mg/L), med et unormalt immunglobulin kappa lambda serum FLC-forhold.

6. Humant immunsviktvirus-positive pasienter er kvalifisert hvis de oppfyller alle følgende:

   1. Ingen påvisbar viral belastning (dvs. < 50 kopier/ml) ved screening
   2. CD4+-tall > 300 celler/mm3 ved screening
   3. Ingen ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infeksjon innen 6 måneder etter screening
   4. Mottar HAART. Eventuelle endringer i HAART på grunn av resistens/progresjon bør skje minst 3 måneder før screening. En endring i HAART på grunn av toksisitet er tillatt opptil 4 uker før screening.

   Merk: HAART som kan forstyrre studiebehandling er ekskludert (konsulter sponsor for en gjennomgang av medisiner før randomisering/registrering).

7. Pasienter som er kvalifisert for transplantasjon med alder ≤ 70 år (unge og transplantasjonskvalifiserte) eller pasienter som ikke er kvalifisert for transplantasjon med ECOG-PS modifisert skrøpelighetsscore på 0-1 (tilpasning for eldre).
8. Pasienten har en ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.

9. Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon, definert av:

   1. Hemoglobin: ≥ 8 g/dL (≥ 5 mmol/L; uten forutgående RBC-transfusjon innen 7 dager før laboratorietesten; bruk av rekombinant humant erytropoietin er tillatt).
   2. Blodplater: ≥ 75 x 109/L hos pasienter hvor < 50 % av benmargskjerneholdige celler er plasmaceller og ≥ 50×109/L hos pasienter hvor ≥ 50 % av benmargskjerneholdige celler er plasmaceller (uten transfusjonsstøtte eller trombopoietinreseptoragonist innen 7 dager før laboratorietesten).
   3. Absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥ 1,0 x 109/L (tidligere vekstfaktorstøtte er tillatt, men må være uten støtte i 7 dager for G-CSF eller GM-CSF og i 14 dager for pegylert G-CSF).
   4. ALT og AST: ≤ 2,5 x øvre grense normal .
   5. eGFR: ≥ 30 mL/min basert på Modified Diet in Renal Disease 4 variabel Formelberegning eller kreatinclearance målt ved en 24-timers urinsamling.
   6. Total bilirubin: Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (isolert total bilirubin ≥ 1,5 x øvre normalgrense med konjugert [direkte] bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense er tillatt for de pasientene med kjent Gilberts syndrom).
   7. Serumkalsium korrigert for albumin: ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L) eller fritt ionisert kalsium ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L).
10. En kvinnelig pasient i fertil alder må ha en negativ svært sensitiv urin eller serum (β humant choriongonadotropin [β hCG]) graviditetstest ved screening og innen 24 timer før start av studiebehandling og må godta ytterligere urin- eller serumgraviditetstester under studien.

11. En kvinnelig pasient må være:

    1. Ikke i fertil alder, eller
    2. Av fertilitet og

    Jeg. Å praktisere ekte avholdenhet; eller ii. Har en eneste partner som er vasektomisert; eller iii. Å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder (minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode).

    MERK: Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

    • ≥ 45 år og ikke hatt mens på > 1 år.
    • Har vært amenoréisk i > 2 år uten tidligere hysterektomi og ooforektomi og har en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering.
    • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller posttubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.

    MERK: Pasienten må godta å fortsette det ovennevnte gjennom hele studien og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

    MERK: Hvis en kvinnelig pasient blir i fertil alder etter starten av studien, må den kvinnelige pasienten overholde punkt (b) som beskrevet ovenfor. Hvis en pasients reproduktive status er tvilsom, bør ytterligere evaluering vurderes.

    MERK: En interaksjon mellom hormonell prevensjon og talquetamab eller teclistamab er ikke formelt studert. Derfor er det ukjent om talquetamab eller teclistamab kan redusere effekten av prevensjonsmetoden.

12. En kvinnelig pasient må samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) eller fryse for fremtidig bruk for assistert reproduksjon under studien og i 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen. En kvinnelig pasient bør vurdere konservering av egg før studiebehandling, da anti-kreftbehandlinger kan svekke fertiliteten.

13. En mannlig pasient må bruke kondom når han deltar i enhver aktivitet som tillater passasje av ejakulat til en annen person under studien og i minimum 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen. Hvis den mannlige pasientens partner er en kvinne i fertil alder, må den mannlige pasienten bruke kondom (med eller uten sæddrepende middel) og den kvinnelige partneren til den mannlige pasienten må også praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode, da kondomer kan gå i stykker eller lekke.

    MERK: Hvis den mannlige pasienten er vasektomisert, må han fortsatt bruke kondom (med eller uten sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille), men hans kvinnelige partner er ikke pålagt å bruke prevensjon.

14. En mannlig pasient må samtykke i å ikke donere sæd for reproduksjonsformål under studien og i minimum 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen. Mannlige pasienter bør vurdere konservering av sæd før studiebehandling, da anti-kreftbehandlinger kan svekke fertiliteten.
15. Pasienten må være villig og i stand til å overholde livsstilsbegrensningene spesifisert i denne protokollen.
16. Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter (definert av National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for AEs [NCI-CTCAE], versjon 5.0 må være ≤ Grade 1 på registreringstidspunktet bortsett fra alopecia.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller nåværende systemisk terapi eller SCT for enhver plasmacelledyskrasi, med unntak av 1 syklus med antimyelombehandling eller akuttbruk av en kort kur (tilsvarende deksametason 40 mg/dag i maksimalt 4 dager) med kortikosteroider før behandling mens du venter for resultater av genetisk analyse. En terapisyklus kan omfatte behandling med proteasomhemmere, immunmodulerende medikamenter, alkylatorer og kortikosteroider og/eller anti-CD38 monoklonale antistoffer (dvs. bortezomib-thalidomid-deksametason, D-VTD, bortezomib-lenalidomid-deksametamid-syklofoshamide-son eller bortezomib-thalidomid-deksametason eller bortezomib-thalidomid-deksametason deksametason, er gyldige alternativer).
2. Perifer nevropati eller nevropatisk smerte grad 2 eller høyere, som definert av NCI-CTCAE versjon 5.
3. Pasienten har diagnosen primær lettkjedeamyloidose, monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS), ulmende multippelt myelom (SMM), plasmacelleleukemi eller aktivt POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, M-protein og hudforandringer) ved tidspunkt for screening.

4. Myelodysplastisk syndrom eller aktive maligniteter (dvs. progresjon eller behandlingsendring i løpet av de siste 24 månedene) annet enn residiverende/refraktært myelomatose. De eneste tillatte unntakene er maligniteter behandlet i løpet av de siste 24 månedene som anses som fullstendig helbredet:

   1. Ikke-muskelinvasiv blærekreft (ensom Ta-papillær urotelial neoplasma med lav malignitet eller lav grad, < 3 cm, ingen karsinom in situ).
   2. Hudkreft (hudkreft som ikke er melanom behandlet med kurativ terapi eller lokalisert melanom behandlet med kurativ kirurgisk reseksjon alene).
   3. Ikke-invasiv livmorhalskreft.
   4. Lokalisert prostatakreft (M0, N0) med en Gleason-score på ≤ 7a, kun behandlet lokalt (radikal prostatektomi/strålebehandling/fokalbehandling).
   5. Brystkreft: tilstrekkelig behandlet lobulært karsinom in situ eller duktalt karsinom in situ, lokalisert brystkreft og mottak av antihormonelle midler.
   6. Annen malignitet som anses kurert med minimal risiko for tilbakefall.
5. Pasienten har CNS eller viser kliniske tegn på meningeal involvering av multippelt myelom. Ved mistanke om noen av disse, er negativ helhjerne-MR og lumbal cytologi nødvendig.
6. Pasienten er gravid, ammer eller planlegger å bli gravid mens han deltar i denne studien eller innen 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
7. Pasienten planlegger å bli far til et barn mens han er registrert i denne studien eller innen 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
8. Pasienten er samtidig registrert i andre intervensjonelle kliniske studier.
9. Pasienten har tidligere mottatt strålebehandling innen 2 uker etter start av studieterapi. Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤ 2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.
10. Plasmaferese innen 28 dager etter start av studiebehandling definert som C1D1 av D-VRD.
11. Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) < 50 % av antatt normal. Merk at FEV1-testing er nødvendig for pasienter med kjent eller mistenkt å ha KOLS eller astma, og pasienter må ekskluderes hvis FEV1 < 50 % av antatt normal.
12. Moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 24 månedene (se VEDLEGG 20), eller ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering. Merk at FEV1-testing er nødvendig for pasienter kjent eller mistenkt astma, og pasienter må ekskluderes hvis FEV1 < 50 % av antatt normal.
13. Pasienten har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor andre molekylære antistoffer.

14. Pasienten har gjennomgått en større operasjon eller hatt betydelig traumatisk skade innen 2 uker før start av administrasjon av studiebehandling, eller vil ikke ha kommet seg helt etter operasjonen, eller har planlagt en større operasjon i løpet av den tiden pasienten forventes å bli behandlet i studien eller innen 2 uker etter administrering av siste dose av studiebehandlingen.

    MERK: Pasienter med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta. Kyfoplastikk eller vertebroplastikk regnes ikke som større kirurgi. Hvis det er spørsmål om en prosedyre anses som en større operasjon, må etterforskeren rådføre seg med den aktuelle sponsorrepresentanten og løse eventuelle problemer før en pasient registreres i studien.

15. Tidligere eller samtidig eksponering for noen av følgende, i den angitte tidsrammen før start av studiebehandling:

    • Annen utredningsvaksine enn SARS CoV-2-vaksine godkjent/i bruk under nødgodkjenning innen 4 uker.
    • Levende, svekket vaksine innen 4 uker. Drepte eller inaktiverte vaksiner kan administreres, men responsen på slike vaksiner kan ikke forutsies.
    • Monoklonal antistoffbehandling innen 21 dager (brukes ikke til behandling av myelomatose).
16. Mottok en sterk CYP3A4-induktor innen 5 halveringstider før studiebehandling startet (Flockhart 2021).
17. En maksimal kumulativ dose av kortikosteroider på ≥ 140 mg prednison eller tilsvarende innen 14-dagers periode før første dose av Tec-Dara eller Tal-Dara (inkluderer ikke medisiner før behandling).
18. Allergi, overfølsomhet eller intoleranse mot bor eller mannitol, kortikosteroider, monoklonale antistoffer eller humane proteiner, eller deres hjelpestoffer (se etterforskerbrosjyren og passende pakningsvedlegg), eller følsomhet overfor pattedyravledede produkter eller lenalidomid.

19. Tilstedeværelse av følgende hjertesykdommer:

    1. New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt.
    2. Hjerteinfarkt eller koronar bypassgraft ≤ 6 måneder før start av studiebehandling.
    3. Anamnese med klinisk signifikant ventrikkelarytmi eller uforklarlig synkope, antas ikke å være vasovagal eller på grunn av dehydrering.
    4. Ukontrollert hjertearytmi eller klinisk signifikante EKG-avvik.
20. Hjerneslag, forbigående iskemisk anfall eller anfall innen 6 måneder før signering av informert samtykkeskjema (ICF).

21. Noen av følgende:

    1. Hepatitt B-infeksjon (dvs. HBsAg eller HBV-DNA-positiv). I tilfelle infeksjonsstatusen er uklar, er kvantitative virale nivåer nødvendig for å bestemme infeksjonsstatusen.
    2. Aktiv hepatitt C-infeksjon målt ved positiv hepatitt C-virus-ribonukleinsyre (HCV)-RNA-testing. Pasienter med en historie med HCV-antistoffpositivitet må gjennomgå HCV-RNA-testing. Hvis en pasient med en historie med kronisk hepatitt C-infeksjon (definert som både HCV-antistoff og HCV-RNA-positiv) fullførte antiviral behandling og har upåviselig HCV-RNA i minst 12 uker etter fullført behandling, er pasienten kvalifisert for studien.

22. Samtidig medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller resultater, eller som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en fare for å delta i denne studien, for eksempel:

    1. Ukontrollert diabetes
    2. Akutt diffus infiltrativ lungesykdom
    3. Bevis på aktiv systemisk virus-, sopp- eller bakterieinfeksjon som krever systemisk antimikrobiell behandling.
    4. Historie med aktiv autoimmun sykdom. med unntak av pasienter med vitiligo, type I diabetes og tidligere autoimmun tyreoiditt som i dag er euthyroid basert på kliniske symptomer og laboratorietester.
    5. Invalidiserende psykiatriske tilstander (f.eks. alkohol- eller narkotikamisbruk), alvorlig demens eller endret mental status.
    6. Ethvert annet problem som vil svekke pasientens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen på undersøkelsesstedet, til å forstå informert samtykke eller en hvilken som helst tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ikke vil være i den beste interessen for pasienten. pasient (f.eks. kompromittere velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene.
    7. Historie om manglende overholdelse av anbefalte medisinske behandlinger.