Teclistamab-Daratumumab y Talquestamab-Daratumumab en mieloma múltiple de alto riesgo recién diagnosticado (GEM-TECTAL)

Criterios de inclusión:

1. El paciente, en opinión del investigador, está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
2. El paciente ha dado su consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio ni como parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
3. El paciente tiene ≥ 18 años de edad (o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el estudio) en el momento del consentimiento informado.

4. El paciente tiene un diagnóstico documentado de mieloma múltiple de acuerdo con los criterios de diagnóstico del IMWG, con al menos una de las siguientes características de alto riesgo:

   1. FISH de alto riesgo: amplificaciones del(17p), t(4;14), t(14;16) y 1q.
   2. R-ISS 3
   3. Presencia de enfermedad extramedular, definida como presencia de lesiones paramedulares o plasmacitoma extramedular.

   Nota: Para tener una población representativa con características de alto riesgo, el 50 % de los pacientes incluidos tendrán una enfermedad de ultra alto riesgo definida como: i) R-ISS 3; ii) Doble impacto (al menos dos anomalías citogenéticas de alto riesgo); iii) Una anomalía citogenética de alto riesgo + enfermedad extramedular.

5. El paciente tiene una enfermedad secretora medible en la selección definida como proteína monoclonal sérica de ≥ 0,5 g/dl o proteína monoclonal (cadena ligera) en orina ≥ 200 mg/24 h. Para los pacientes cuya enfermedad solo se puede medir mediante la cadena ligera libre (CLL) sérica, la CLL de inmunoglobulina sérica debe ser ≥ 10 mg/dL (100 mg/L), con una proporción anormal de CLL sérica de inmunoglobulina kappa lambda.

6. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana son elegibles si cumplen con todo lo siguiente:

   1. Sin carga viral detectable (es decir, < 50 copias/ml) en la selección
   2. Recuento de CD4+ > 300 células/mm3 en la selección
   3. Sin infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) dentro de los 6 meses posteriores a la selección
   4. Recibir HAART. Cualquier cambio en HAART debido a resistencia/progresión debe ocurrir al menos 3 meses antes de la selección. Se permite un cambio en HAART debido a la toxicidad hasta 4 semanas antes de la selección.

   Nota: Se excluye el TARGA que podría interferir con el tratamiento del estudio (consulte al patrocinador para una revisión de los medicamentos antes de la aleatorización/inscripción).

7. Pacientes elegibles para trasplante con edad ≤ 70 años (jóvenes y elegibles para trasplante) o pacientes no elegibles para trasplante con puntaje de fragilidad modificado ECOG-PS de 0-1 (adecuado para ancianos).
8. El paciente tiene un estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.

9. El paciente debe tener una función orgánica adecuada, definida por:

   1. Hemoglobina: ≥ 8 g/dL (≥ 5 mmol/L; sin transfusión previa de glóbulos rojos dentro de los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio; se permite el uso de eritropoyetina humana recombinante).
   2. Plaquetas: ≥ 75 x 109/L en pacientes en los que < 50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas y ≥ 50 × 109/L en pacientes en los que ≥ 50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas (sin apoyo transfusional o agonista del receptor de trombopoyetina dentro de los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio).
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): ≥ 1,0 x 109/L (se permite el soporte previo del factor de crecimiento, pero debe estar sin soporte durante 7 días para G-CSF o GM-CSF y durante 14 días para G-CSF pegilado).
   4. ALT y AST: ≤ 2,5 x límite superior normal.
   5. eGFR: ≥ 30 ml/min según el cálculo de la fórmula variable de la dieta modificada en la enfermedad renal 4 o el aclaramiento de creatina medido mediante una recolección de orina de 24 horas.
   6. Bilirrubina total: bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (bilirrubina total aislada ≥ 1,5 x límite superior normal con bilirrubina conjugada [directa] < 1,5 x límite superior normal se permite para aquellos pacientes con síndrome de Gilbert conocido).
   7. Calcio sérico corregido para albúmina: ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L) o calcio ionizado libre ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L).
10. Una paciente en edad fértil debe tener una prueba de embarazo altamente sensible en orina o suero (gonadotropina coriónica humana [β hCG]) negativa en la selección y dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y debe aceptar pruebas de embarazo adicionales en orina o suero durante el estudio.

11. Una paciente mujer debe ser:

    1. No en edad fértil, o
    2. De potencial fértil y

    i. Practicar la verdadera abstinencia; o ii. Tener pareja única vasectomizada; o iii. Practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos (al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo).

    NOTA: La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

    • ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante > 1 año.
    • Ha estado amenorreica durante > 2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía y tiene un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
    • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.

    NOTA: El paciente debe aceptar continuar con lo anterior durante todo el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    NOTA: Si una paciente femenina llega a estar en edad fértil después del inicio del estudio, la paciente femenina debe cumplir con el punto (b) como se describe anteriormente. Si el estado reproductivo de un paciente es cuestionable, se debe considerar una evaluación adicional.

    NOTA: No se ha estudiado formalmente una interacción entre la anticoncepción hormonal y talquetamab o teclistamab. Por lo tanto, se desconoce si talquetamab o teclistamab pueden reducir la eficacia del método anticonceptivo.

12. Una paciente debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) ni congelarlos para uso futuro con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante 3 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Una paciente debe considerar la conservación de los óvulos antes del tratamiento del estudio, ya que los tratamientos contra el cáncer pueden afectar la fertilidad.

13. Un paciente masculino debe usar un condón cuando realice cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Si la pareja del paciente masculino es una mujer en edad fértil, el paciente masculino debe usar condones (con o sin espermicida) y la pareja femenina del paciente masculino también debe practicar un método anticonceptivo altamente efectivo ya que los condones pueden romperse o gotear.

    NOTA: Si el paciente masculino es vasectomizado, aún debe usar un condón (con o sin espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida) pero su pareja femenina no está obligada a usar anticonceptivos.

14. Un paciente masculino debe aceptar no donar esperma con fines de reproducción durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes varones deben considerar la conservación del esperma antes del tratamiento del estudio, ya que los tratamientos contra el cáncer pueden afectar la fertilidad.
15. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las restricciones de estilo de vida especificadas en este protocolo.
16. Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento (definidas por el Instituto Nacional del Cáncer - Criterios comunes de toxicidad para EA [NCI-CTCAE], versión 5.0 deben ser ≤ Grado 1 en el momento de la inscripción, excepto la alopecia.

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica anterior o actual o SCT para cualquier discrasia de células plasmáticas, con la excepción de 1 ciclo de tratamiento antimieloma o el uso de emergencia de un ciclo corto (equivalente a dexametasona 40 mg/día durante un máximo de 4 días) de corticosteroides antes del tratamiento mientras espera para los resultados del análisis genético. Un ciclo de terapia puede incluir tratamiento con inhibidores del proteasoma, fármacos inmunomoduladores, alquilantes y corticosteroides y/o anticuerpos monoclonales anti-CD38 (es decir, bortezomib-talidomida-dexametasona, D-VTD, bortezomib-lenalidomida-dexametasona o bortezomib-ciclofosfamida- dexametasona, son opciones válidas).
2. Neuropatía periférica o dolor neuropático Grado 2 o superior, según lo definido por el NCI-CTCAE Versión 5.
3. El paciente tiene un diagnóstico de amiloidosis primaria de cadenas ligeras, gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), mieloma múltiple latente (SMM), leucemia de células plasmáticas o síndrome POEMS activo (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios en la piel) en el momento de la proyección.

4. Síndrome mielodisplásico o neoplasias malignas activas (es decir, que progresan o requieren un cambio de tratamiento en los últimos 24 meses) que no sean mieloma múltiple en recaída/refractario. Las únicas excepciones permitidas son los tumores malignos tratados en los últimos 24 meses que se consideran completamente curados:

   1. Cáncer de vejiga no músculo invasivo (neoplasia urotelial papilar Ta solitaria de baja malignidad o bajo grado, < 3 cm, sin carcinoma in situ).
   2. Cáncer de piel (cánceres de piel no melanoma tratados con terapia curativa o melanoma localizado tratado con resección quirúrgica curativa sola).
   3. Cáncer de cuello uterino no invasivo.
   4. Cáncer de próstata localizado (M0, N0) con una puntuación de Gleason ≤ 7a, tratado localmente únicamente (prostatectomía radical/radioterapia/tratamiento focal).
   5. Cáncer de mama: carcinoma lobulillar in situ o carcinoma ductal in situ adecuadamente tratados, cáncer de mama localizado y en tratamiento con antihormonales.
   6. Otras neoplasias malignas que se consideran curadas con riesgo mínimo de recurrencia.
5. El paciente tiene SNC o muestra signos clínicos de afectación meníngea de mieloma múltiple. Si se sospecha cualquiera de los dos, se requieren una resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro total y una citología lumbar negativas.
6. La paciente está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
7. El paciente planea engendrar un hijo mientras esté inscrito en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
8. El paciente está inscrito simultáneamente en otro ensayo clínico de intervención.
9. El paciente ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
10. Plasmaféresis dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio definido como C1D1 de D-VRD.
11. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 50 % del valor normal previsto. Tenga en cuenta que la prueba de FEV1 es necesaria para los pacientes con EPOC o asma conocidos o sospechosos, y los pacientes deben ser excluidos si el FEV1 es < 50 % del valor normal previsto.
12. Asma persistente moderada o grave en los últimos 24 meses (consulte el APÉNDICE 20), o asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que la prueba de FEV1 es necesaria para los pacientes con asma conocida o sospechada y los pacientes deben ser excluidos si el FEV1 es < 50 % del valor normal previsto.
13. El paciente tiene una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a otros anticuerpos moleculares.

14. El paciente se sometió a una cirugía mayor o sufrió una lesión traumática significativa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la administración del tratamiento del estudio, o no se habrá recuperado por completo de la cirugía, o tiene planificada una cirugía mayor durante el tiempo que se espera que el paciente sea tratado en el estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio.

    NOTA: Pueden participar pacientes con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local. La cifoplastia o la vertebroplastia no se consideran cirugía mayor. Si hay dudas sobre si un procedimiento se considera una cirugía mayor, el investigador debe consultar con el representante del patrocinador correspondiente y resolver cualquier problema antes de inscribir a un paciente en el estudio.

15. Exposición previa o simultánea a cualquiera de los siguientes, en el período de tiempo especificado antes de comenzar el tratamiento del estudio:

    • Vacuna en investigación que no sea la vacuna SARS CoV-2 aprobada/en uso bajo aprobación de emergencia dentro de las 4 semanas.
    • Vacuna viva atenuada en 4 semanas. Se pueden administrar vacunas muertas o inactivadas, sin embargo, no se puede predecir la respuesta a dichas vacunas.
    • Terapia con anticuerpos monoclonales dentro de los 21 días (no usar para el tratamiento del mieloma múltiple).
16. Recibió un inductor potente de CYP3A4 dentro de las 5 vidas medias antes de comenzar el tratamiento del estudio (Flockhart 2021).
17. Una dosis acumulada máxima de corticosteroides de ≥ 140 mg de prednisona o equivalente dentro de un período de 14 días antes de la primera dosis de Tec-Dara o Tal-Dara (no incluye medicamentos previos al tratamiento).
18. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia al boro o al manitol, corticosteroides, anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o sus excipientes (consulte el Folleto del investigador y los prospectos correspondientes), o sensibilidad a productos derivados de mamíferos o lenalidomida.

19. Presencia de las siguientes condiciones cardíacas:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association.
    2. Infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria ≤ 6 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio.
    3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación.
    4. Arritmia cardíaca no controlada o anomalías ECG clínicamente significativas.
20. Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o convulsiones en los 6 meses anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado (ICF).

21. Cualquiera de los siguientes:

    1. Infección por hepatitis B (es decir, HBsAg o HBV-DNA positivo). En caso de que el estado de infección no esté claro, se necesitan niveles virales cuantitativos para determinar el estado de infección.
    2. Infección por hepatitis C activa medida por prueba de ARN de ácido ribonucleico (VHC) positivo para el virus de la hepatitis C. Los pacientes con antecedentes de positividad de anticuerpos contra el VHC deben someterse a una prueba de ARN del VHC. Si un paciente con antecedentes de infección crónica por hepatitis C (definida como positivo para anticuerpos contra el VHC y ARN-VHC) completó la terapia antiviral y tiene ARN-VHC indetectable durante al menos 12 semanas después de completar la terapia, el paciente es elegible para el estudio.

22. Condición o enfermedad médica o psiquiátrica concurrente que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituya un peligro para participar en este estudio, como:

    1. Diabetes no controlada
    2. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda
    3. Evidencia de infección viral, fúngica o bacteriana sistémica activa, que requiere terapia antimicrobiana sistémica.
    4. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa. con la excepción de pacientes con vitíligo, diabetes tipo I y tiroiditis autoinmune previa que actualmente es eutiroideo según los síntomas clínicos y las pruebas de laboratorio.
    5. Afecciones psiquiátricas incapacitantes (p. ej., abuso de alcohol o drogas), demencia grave o estado mental alterado.
    6. Cualquier otro problema que pudiera afectar la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento planificado en el sitio de investigación, para comprender el consentimiento informado o cualquier condición para la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el paciente. paciente (p. ej., comprometer el bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
    7. Antecedentes de incumplimiento de los tratamientos médicos recomendados.