Teclistamab-Daratumumab en Talquestamab-Daratumumab bij nieuw gediagnosticeerd hoogrisico multipel myeloom (GEM-TECTAL)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt is naar het oordeel van de onderzoeker bereid en in staat om aan de protocoleisen te voldoen.
2. De patiënt heeft vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure of onderdeel van normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan hun toekomstige medische zorg.
3. Patiënt is ≥ 18 jaar oud (of de wettelijke meerderjarigheid in het rechtsgebied waarin het onderzoek plaatsvindt) op het moment van geïnformeerde toestemming.

4. Patiënt heeft een gedocumenteerde diagnose van multipel myeloom volgens de IMWG-diagnostische criteria, met ten minste een van de volgende risicovolle kenmerken:

   1. VIS met een hoog risico: del(17p), t(4;14), t(14;16) en 1q amplificaties.
   2. R-ISS 3
   3. Aanwezigheid van extramedullaire ziekte, gedefinieerd als de aanwezigheid van paramedullaire laesies of extramedullaire plasmacytoom.

   Opmerking: om een ​​representatieve populatie met kenmerken met een hoog risico te hebben, zal 50% van de geïncludeerde patiënten een ziekte met een ultrahoog risico hebben, gedefinieerd als: i) R-ISS 3; ii) Double hit (ten minste twee cytogenetische afwijkingen met een hoog risico); iii) Eén cytogenetische afwijking met hoog risico + extramedullaire ziekte.

5. Patiënt heeft meetbare uitscheidingsziekte bij screening gedefinieerd als monoklonaal eiwit in serum van ≥ 0,5 g/dl of monoklonaal (lichte keten) eiwit in urine ≥ 200 mg/24 uur. Voor patiënten bij wie de ziekte alleen meetbaar is met de vrije lichte keten (FLC) in serum, moet de serumimmunoglobuline-FLC ≥ 10 mg/dl (100 mg/l) zijn, met een abnormale immunoglobuline kappa lambda serum-FLC-ratio.

6. Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus komen in aanmerking als ze aan alle volgende voorwaarden voldoen:

   1. Geen detecteerbare virale lading (dwz < 50 kopieën/ml) bij screening
   2. CD4+ aantal > 300 cellen/mm3 bij screening
   3. Geen verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende opportunistische infectie binnen 6 maanden na screening
   4. HAART ontvangen. Eventuele veranderingen in HAART als gevolg van resistentie/progressie moeten ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening plaatsvinden. Een verandering in HAART als gevolg van toxiciteit is toegestaan ​​tot 4 weken voorafgaand aan de screening.

   Opmerking: HAART die de studiebehandeling zou kunnen verstoren, is uitgesloten (raadpleeg de sponsor voor een beoordeling van de medicatie voorafgaand aan randomisatie/inschrijving).

7. Patiënten die in aanmerking komen voor transplantatie met een leeftijd ≤ 70 jaar (jong en geschikt voor transplantatie) of patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie met een ECOG-PS gemodificeerde kwetsbaarheidsscore van 0-1 (fitte ouderen).
8. Patiënt heeft een ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.

9. De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd door:

   1. Hemoglobine: ≥ 8 g/dl (≥ 5 mmol/l; zonder voorafgaande RBC-transfusie binnen 7 dagen voor het laboratoriumonderzoek; gebruik van recombinant humaan erytropoëtine is toegestaan).
   2. Bloedplaatjes: ≥ 75 x 109/l bij patiënten bij wie < 50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn en ≥ 50×109/l bij patiënten bij wie ≥ 50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn (zonder transfusieondersteuning of trombopoëtinereceptoragonist binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtest).
   3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥ 1,0 x 109/L (voorafgaande groeifactorondersteuning is toegestaan, maar moet gedurende 7 dagen zonder ondersteuning zijn voor G-CSF of GM-CSF en gedurende 14 dagen voor gepegyleerde G-CSF).
   4. ALAT en ASAT: ≤ 2,5 x bovengrens normaal.
   5. eGFR: ≥ 30 ml/min gebaseerd op Modified Diet in Renal Disease 4 variabele formuleberekening of creatineklaring gemeten door een 24-uurs urineverzameling.
   6. Totaal bilirubine: Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens normaal (geïsoleerd totaal bilirubine ≥ 1,5 x bovengrens normaal met geconjugeerd [direct] bilirubine < 1,5 x bovengrens normaal is toegestaan ​​voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert).
   7. Serumcalcium gecorrigeerd voor albumine: ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L) of vrij geïoniseerd calcium ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L).
10. Een vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zeer gevoelige urine- of serumzwangerschapstest (β humaan choriongonadotrofine [β hCG]) hebben bij de screening en binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en moet akkoord gaan met verdere urine- of serumzwangerschapstesten tijdens de zwangerschap. de studie.

11. Een vrouwelijke patiënt moet zijn:

    1. Niet in de vruchtbare leeftijd, of
    2. Van vruchtbaar potentieel en

    i. Echte onthouding beoefenen; of ii. Heb een enige partner die gesteriliseerd is; of iii. Het beoefenen van 2 effectieve anticonceptiemethoden (minstens 1 zeer effectieve anticonceptiemethode).

    OPMERKING: Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

    • ≥ 45 jaar en > 1 jaar geen menstruatie heeft gehad.
    • Is al meer dan 2 jaar amenorroe zonder voorgeschiedenis van hysterectomie en ovariëctomie en heeft een follikelstimulerend hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie.
    • Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.

    OPMERKING: De patiënt moet akkoord gaan met het voortzetten van het bovenstaande tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    OPMERKING: Als een vrouwelijke patiënt na aanvang van het onderzoek vruchtbaar wordt, moet de vrouwelijke patiënt voldoen aan punt (b) zoals hierboven beschreven. Als de reproductieve status van een patiënt twijfelachtig is, moet aanvullende evaluatie worden overwogen.

    OPMERKING: Een interactie tussen hormonale anticonceptie en talquetamab of teclistamab is niet formeel onderzocht. Daarom is het niet bekend of talquetamab of teclistamab de werkzaamheid van de anticonceptiemethode kan verminderen.

12. Een vrouwelijke patiënt moet ermee instemmen geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren of in te vriezen voor toekomstig gebruik ten behoeve van geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Een vrouwelijke patiënt moet het bewaren van eicellen overwegen voorafgaand aan de studiebehandeling, aangezien antikankerbehandelingen de vruchtbaarheid kunnen aantasten.

13. Een mannelijke patiënt moet een condoom dragen bij activiteiten waarbij het ejaculaat naar een andere persoon kan gaan tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als de partner van de mannelijke patiënt een vrouw is die zwanger kan worden, moet de mannelijke patiënt condooms gebruiken (met of zonder zaaddodend middel) en moet de vrouwelijke partner van de mannelijke patiënt ook een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken, aangezien condooms kunnen breken of lekken.

    OPMERKING: Als de mannelijke patiënt gesteriliseerd is, moet hij nog steeds een condoom dragen (met of zonder zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil), maar zijn vrouwelijke partner is niet verplicht om anticonceptie te gebruiken.

14. Een mannelijke patiënt moet ermee instemmen geen sperma te doneren voor reproductiedoeleinden tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Mannelijke patiënten dienen het bewaren van sperma te overwegen voorafgaand aan de studiebehandeling, aangezien antikankerbehandelingen de vruchtbaarheid kunnen aantasten.
15. De patiënt moet bereid en in staat zijn zich te houden aan de levensstijlbeperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd.
16. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd door National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for AEs [NCI-CTCAE], versie 5.0 moeten ≤ Graad 1 zijn op het moment van inschrijving, behalve voor alopecia.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere of huidige systemische therapie of SCT voor elke plasmaceldyscrasie, met uitzondering van 1 cyclus van antimyeloombehandeling of het noodgebruik van een korte kuur (equivalent van dexamethason 40 mg/dag gedurende maximaal 4 dagen) corticosteroïden voorafgaand aan de behandeling tijdens het wachten voor resultaten van genetische analyse. Een behandelingscyclus kan behandeling met proteasoomremmers, immunomodulerende geneesmiddelen, alkylatoren en corticosteroïden en/of anti-CD38 monoklonale antilichamen (d.w.z. bortezomib-thalidomide-dexamethason, D-VTD, bortezomib-lenalidomide-dexamethason of bortezomib-cyclofosfamide-dexamethason) omvatten. dexamethason, zijn geldige opties).
2. Perifere neuropathie of neuropathische pijn Graad 2 of hoger, zoals gedefinieerd door de NCI-CTCAE versie 5.
3. Patiënt heeft een diagnose van primaire lichte keten amyloïdose, monoklonale gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS), smeulend multipel myeloom (SMM), plasmacelleukemie of actief POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-proteïne en huidveranderingen) bij de tijd van screening.

4. Myelodysplastisch syndroom of actieve maligniteiten (dwz voortschrijdend of behandelingsverandering vereisend in de laatste 24 maanden) anders dan recidiverend/refractair multipel myeloom. De enige toegestane uitzonderingen zijn maligniteiten die in de afgelopen 24 maanden zijn behandeld en die als volledig genezen worden beschouwd:

   1. Niet-spierinvasieve blaaskanker (solitaire Ta-papillaire urotheliale neoplasmata van lage maligniteit of lage graad, < 3 cm, geen carcinoma in situ).
   2. Huidkanker (niet-melanoom huidkanker behandeld met curatieve therapie of gelokaliseerd melanoom behandeld met alleen curatieve chirurgische resectie).
   3. Niet-invasieve baarmoederhalskanker.
   4. Gelokaliseerde prostaatkanker (M0, N0) met een Gleason-score van ≤ 7a, alleen plaatselijk behandeld (radicale prostatectomie/bestraling/focale behandeling).
   5. Borstkanker: adequaat behandeld lobulair carcinoom in situ of ductaal carcinoom in situ, gelokaliseerde borstkanker en het ontvangen van antihormonale middelen.
   6. Andere maligniteit die als genezen wordt beschouwd met een minimaal risico op herhaling.
5. Patiënt heeft CZS of vertoont klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van multipel myeloom. Als een van beide wordt vermoed, zijn een negatieve MRI van de hersenen en lumbale cytologie vereist.
6. Patiënt is zwanger, geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
7. Patiënt is van plan een kind te verwekken tijdens deelname aan deze studie of binnen 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
8. Patiënt is tegelijkertijd ingeschreven in een ander interventioneel klinisch onderzoek.
9. Patiënt heeft eerder radiotherapie gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studietherapie. Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
10. Plasmaferese binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling gedefinieerd als C1D1 van D-VRD.
11. Chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde. Merk op dat FEV1-testen vereist zijn voor patiënten waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze COPD of astma hebben en dat patiënten moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde.
12. Matig of ernstig aanhoudend astma in de afgelopen 24 maanden (zie BIJLAGE 20), of ongecontroleerd astma van welke classificatie dan ook. Merk op dat FEV1-testen vereist zijn voor patiënten met bekende of vermoede astma en dat patiënten moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde.
13. Patiënt heeft een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor andere moleculaire antilichamen.

14. Patiënt onderging een grote operatie of had significant traumatisch letsel binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of zal nog niet volledig hersteld zijn van een operatie, of heeft een grote operatie gepland gedurende de tijd dat de patiënt naar verwachting zal worden behandeld in het onderzoek of binnen 2 weken na toediening van de laatste dosis studiebehandeling.

    OPMERKING: Patiënten met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, kunnen deelnemen. Kyphoplastie of vertebroplastiek worden niet als grote operaties beschouwd. Als er twijfel bestaat of een ingreep als een grote operatie wordt beschouwd, moet de onderzoeker de desbetreffende vertegenwoordiger van de sponsor raadplegen en eventuele problemen oplossen voordat een patiënt in het onderzoek wordt ingeschreven.

15. Eerdere of gelijktijdige blootstelling aan een van de volgende, in het gespecificeerde tijdsbestek voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling:

    • Ander onderzoeksvaccin dan SARS CoV-2-vaccin goedgekeurd/in gebruik onder noodgoedkeuring binnen 4 weken.
    • Levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken. Gedode of geïnactiveerde vaccins kunnen worden toegediend, maar de respons op dergelijke vaccins kan niet worden voorspeld.
    • Monoklonale antilichaamtherapie binnen 21 dagen (niet gebruiken voor de behandeling van multipel myeloom).
16. Kreeg een sterke CYP3A4-inductor binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling (Flockhart 2021).
17. Een maximale cumulatieve dosis corticosteroïden van ≥ 140 mg prednison of equivalent binnen een periode van 14 dagen vóór de eerste dosis Tec-Dara of Tal-Dara (exclusief voorbehandelingsmedicatie).
18. Allergie, overgevoeligheid of intolerantie voor boor of mannitol, corticosteroïden, monoklonale antilichamen of menselijke eiwitten, of hun hulpstoffen (raadpleeg de Investigator's Brochure en de toepasselijke bijsluiters), of gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten of lenalidomide.

19. Aanwezigheid van de volgende hartaandoeningen:

    1. New York Heart Association stadium III of IV congestief hartfalen.
    2. Myocardinfarct of bypassoperatie van de kransslagader ≤ 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling.
    3. Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarbare syncope, waarvan niet wordt aangenomen dat deze vasovagaal van aard is of het gevolg is van uitdroging.
    4. Ongecontroleerde hartritmestoornissen of klinisch significante ECG-afwijkingen.
20. Beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of epileptische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).

21. Een van de volgende:

    1. Hepatitis B-infectie (dwz HBsAg of HBV-DNA positief). In het geval dat de infectiestatus onduidelijk is, zijn kwantitatieve virale niveaus nodig om de infectiestatus te bepalen.
    2. Actieve hepatitis C-infectie zoals gemeten door positieve hepatitis C-virus-ribonucleïnezuur (HCV)-RNA-testen. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-antilichaampositiviteit moeten een HCV-RNA-test ondergaan. Als een patiënt met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis C-infectie (gedefinieerd als zowel HCV-antilichaam als HCV-RNA-positief) de antivirale therapie heeft voltooid en ondetecteerbaar HCV-RNA heeft gedurende ten minste 12 weken na voltooiing van de therapie, komt de patiënt in aanmerking voor het onderzoek.

22. Gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening of ziekte die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of -resultaten verstoort, of die naar de mening van de onderzoeker een risico zou vormen voor deelname aan dit onderzoek, zoals:

    1. Ongecontroleerde suikerziekte
    2. Acute diffuse infiltratieve longziekte
    3. Bewijs van actieve systemische virale, schimmel- of bacteriële infectie waarvoor systemische antimicrobiële therapie nodig is.
    4. Geschiedenis van actieve auto-immuunziekte. met uitzondering van patiënten met vitiligo, diabetes type I en eerdere auto-immuunthyroïditis die momenteel euthyroïde is op basis van klinische symptomen en laboratoriumtests.
    5. Psychiatrische aandoeningen (bijvoorbeeld alcohol- of drugsmisbruik), ernstige dementie of veranderde mentale toestand.
    6. Elke andere kwestie die het vermogen van de patiënt zou belemmeren om de geplande behandeling op de onderzoekslocatie te ondergaan of te verdragen, om geïnformeerde toestemming te begrijpen of om het even welke aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste belang van de onderzoeker zou zijn patiënt (bijvoorbeeld het welzijn in gevaar brengen) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren.
    7. Geschiedenis van niet-naleving van aanbevolen medische behandelingen.