Teclistamab-Daratumumab 和 Talquestamab-Daratumumab 治疗新诊断的高危多发性骨髓瘤 (GEM-TECTAL)

纳入标准：

1. 在研究者看来，患者愿意并能够遵守方案要求。
2. 在执行任何与研究相关的程序或正常医疗护理的一部分之前，患者已自愿提供书面知情同意书，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响他们未来的医疗护理。
3. 患者在知情同意时年满 18 岁（或研究所在辖区的法定同意年龄）。

4. 根据 IMWG 诊断标准，患者已记录诊断为多发性骨髓瘤，并至少具有以下高风险特征之一：

   1. 高风险 FISH：del(17p)、t(4;14)、t(14;16) 和 1q 扩增。
   2. R-国际空间站 3
   3. 存在髓外疾病，定义为存在髓旁病变或髓外浆细胞瘤。

   注意：为了获得具有高风险特征的代表性人群，50% 的患者将患有超高风险疾病，定义为：i) R-ISS 3； ii) 双重打击（至少两个高危细胞遗传学异常）； iii) 一种高危细胞遗传学异常+髓外疾病。

5. 患者在筛选时患有可测量的分泌性疾病，定义为≥ 0.5 g/dl 的血清单克隆蛋白或≥ 200 mg/24 h 的尿液单克隆（轻链）蛋白。 对于疾病只能通过血清游离轻链（FLC）测量的患者，血清免疫球蛋白FLC应≥10mg/dL（100mg/L），免疫球蛋白κλ血清FLC比值异常。

6. 符合以下所有条件的人类免疫缺陷病毒阳性患者符合条件：

   1. 筛选时未检测到病毒载量（即 < 50 拷贝/mL）
   2. 筛选时 CD4+ 计数 > 300 个细胞/mm3
   3. 筛选后 6 个月内无获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 定义的机会性感染
   4. 接受 HAART。 由于抵抗/进展引起的 HAART 的任何变化应至少在筛选前 3 个月发生。 允许在筛选前 4 周内因毒性而改变 HAART。

   注意：可能会干扰研究治疗的 HAART 被排除在外（在随机化/注册之前咨询赞助商以审查药物）。

7. 年龄≤ 70 岁且符合移植条件的患者（年轻且符合移植条件）或 ECOG-PS 改良虚弱评分为 0-1 且不符合移植条件的患者（适合老年人）。
8. 患者的 ECOG 体能状态为 0、1 或 2。

9. 患者必须具有足够的器官功能，定义如下：

   1. 血红蛋白：≥ 8 g/dL（≥ 5 mmol/L；实验室检查前 7 天内未输过红细胞；允许使用重组人促红细胞生成素）。
   2. 血小板：≥ 75 x 109/L 在 < 50% 的骨髓有核细胞是浆细胞的患者中，≥ 50×109/L 在≥ 50% 的骨髓有核细胞是浆细胞的患者中（没有输血支持或实验室检查前 7 天内使用血小板生成素受体激动剂）。
   3. 中性粒细胞绝对计数 (ANC)：≥ 1.0 x 109/L（允许使用生长因子支持，但对于 G-CSF 或 GM-CSF 必须在 7 天内没有支持，对于聚乙二醇化 G-CSF 必须在 14 天没有支持）。
   4. ALT 和 AST：≤ 2.5 x 正常上限。
   5. eGFR：≥ 30 mL/min，基于肾脏疾病改良饮食 4 变量公式计算或通过 24 小时尿液收集测量的肌酸清除率。
   6. 总胆红素：总胆红素 < 1.5 x 正常上限（分离总胆红素 ≥ 1.5 x 正常上限，而结合 [直接] 胆红素 < 1.5 x 正常上限对于已知吉尔伯特综合征的患者是允许的）。
   7. 针对白蛋白校正的血清钙：≤ 14 mg/dL (≤ 3.5 mmol/L) 或游离离子钙 ≤ 6.5 mg/dL (≤ 1.6 mmol/L)。
10. 有生育能力的女性患者必须在筛选时和研究治疗开始前 24 小时内高度敏感的尿液或血清（β 人绒毛膜促性腺激素 [β hCG]）妊娠试验呈阴性，并且必须同意在研究治疗期间进行进一步的尿液或血清妊娠试验研究。

11. 女性患者必须是：

    1. 没有生育能力，或
    2. 具有生育潜力和

    我。实践真正的禁欲；或二。 有一个做过输精管切除术的伴侣；或 iii. 练习2种有效避孕方法（至少1种高效避孕方法）。

    注意：非生育潜力定义如下（除医疗原因外）：

    • ≥ 45 岁并且没有月经 > 1 年。
    • 已闭经 > 2 年，没有子宫切除术和卵巢切除术的病史，并且在筛选评估时卵泡刺激素值处于绝经后范围。
    • 子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录来确认。

    注意：患者必须同意在整个研究过程中以及最后一剂研究治疗后的 3 个月内继续进行上述操作。

    注意：如果女性患者在研究开始后变得有生育能力，则女性患者必须遵守上述 (b) 点。 如果患者的生殖状态值得怀疑，则应考虑进行额外的评估。

    注意：激素避孕药与 talquetamab 或 teclistamab 之间的相互作用尚未得到正式研究。 因此，talquetamab 或 teclistamab 是否会降低避孕方法的疗效尚不清楚。

12. 女性患者必须同意在研究期间和接受最后一剂研究治疗后的 3 个月内不捐献卵子（卵子、卵母细胞）或冷冻以备将来用于辅助生殖目的。 女性患者应考虑在研究治疗之前保存卵子，因为抗癌治疗可能会损害生育能力。

13. 在研究期间以及在接受最后一剂研究治疗后至少 3 个月内，男性患者在从事任何允许射精给他人的活动时必须佩戴避孕套。 如果男性患者的伴侣是有生育能力的女性，则男性患者必须使用避孕套（含或不含杀精子剂），男性患者的女性伴侣也必须采用高效避孕方法，因为避孕套可能会破裂或泄漏。

    注意：如果男性患者进行了输精管切除术，他仍然必须佩戴避孕套（有或没有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）但他的女性伴侣不需要使用避孕措施。

14. 男性患者必须同意在研究期间和接受最后一剂研究治疗后至少 3 个月内不为生殖目的捐献精子。 男性患者应考虑在研究治疗之前保存精子，因为抗癌治疗可能会损害生育能力。
15. 患者必须愿意并能够遵守本协议中规定的生活方式限制。
16. 所有先前与治疗相关的毒性（由国家癌症研究所定义 - AE 的通用毒性标准 [NCI-CTCAE]，5.0 版在入组时必须≤ 1 级，脱发除外。

排除标准：

1. 任何浆细胞恶液质的先前或当前全身治疗或 SCT，除了 1 个周期的抗骨髓瘤治疗或在治疗前紧急使用短期疗程（相当于地塞米松 40 mg/天，最多 4 天）的皮质类固醇外用于遗传分析的结果。 一个治疗周期可能包括用蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、烷化剂和皮质类固醇和/或抗 CD38 单克隆抗体（即硼替佐米-沙利度胺-地塞米松、D-VTD、硼替佐米-来那度胺-地塞米松或硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松，都是有效的选择）。
2. NCI-CTCAE 第 5 版定义的 2 级或更高级别的周围神经病变或神经性疼痛。
3. 患者诊断为原发性轻链淀粉样变性、意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)、冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM)、浆细胞白血病或活动性 POEMS 综合征（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、M 蛋白和皮肤改变）筛选时间。

4. 除复发/难治性多发性骨髓瘤外，骨髓增生异常综合征或活动性恶性肿瘤（即，在过去 24 个月内进展或需要治疗改变）。 唯一允许的例外是在过去 24 个月内接受治疗并被认为完全治愈的恶性肿瘤：

   1. 非肌层浸润性膀胱癌（低恶性或低级别的孤立性 Ta 乳头状尿路上皮肿瘤，< 3 cm，无原位癌）。
   2. 皮肤癌（通过治愈性疗法治疗的非黑色素瘤皮肤癌或仅通过治愈性手术切除治疗的局部黑色素瘤）。
   3. 非浸润性宫颈癌。
   4. 局限性前列腺癌（M0，N0），格里森评分≤ 7a，仅进行局部治疗（根治性前列腺切除术/放射治疗/局部治疗）。
   5. 乳腺癌：充分治疗的原位小叶癌或原位导管癌、局限性乳腺癌和接受抗激素药物治疗。
   6. 其他被认为治愈且复发风险最小的恶性肿瘤。
5. 患者患有中枢神经系统或表现出多发性骨髓瘤脑膜受累的临床体征。 如果怀疑其中任何一种，则需要进行全脑 MRI 和腰椎细胞学检查阴性。
6. 患者在参加本研究时或在研究治疗的最后一剂后 3 个月内怀孕、哺乳或计划怀孕。
7. 患者计划在参加本研究时或在研究治疗的最后一剂后 3 个月内成为孩子的父亲。
8. 患者同时参加其他介入临床试验。
9. 患者在研究治疗开始后 2 周内接受过既往放疗。 患者必须已从所有辐射相关毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周放疗）允许进行 1 周的清除。
10. 研究治疗开始后 28 天内的血浆置换定义为 D-VRD 的 C1D1。
11. 第一秒用力呼气容积 (FEV1) < 正常预测值的 50% 的慢性阻塞性肺病 (COPD)。 请注意，已知或疑似患有 COPD 或哮喘的患者需要进行 FEV1 检测，如果 FEV1 < 预计正常值的 50%，则必须排除患者。
12. 在过去 24 个月内出现中度或重度持续性哮喘（参见附录 20），或任何类别的未控制哮喘。 请注意，已知或疑似哮喘患者需要进行 FEV1 检测，如果 FEV1 < 预计正常值的 50%，则必须排除患者。
13. 患者对其他分子抗体有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性。

14. 患者在研究治疗开始前 2 周内接受过大手术或有严重外伤，或手术未完全康复，或计划在患者预计在研究中接受治疗期间接受大手术，或最后一剂研究治疗药物给药后 2 周内。

    注意：计划在局部麻醉下进行外科手术的患者可以参加。 椎体后凸成形术或椎体成形术不被视为大手术。 如果对手术是否被视为大手术存在疑问，研究者必须在招募患者参加研究之前咨询适当的申办方代表并解决任何问题。

15. 在开始研究治疗之前的指定时间范围内，先前或同时接触过以下任何一种：

    • SARS CoV-2 疫苗以外的研究性疫苗在 4 周内获得紧急批准/正在使用。
    • 4 周内接种减毒活疫苗。 可以施用灭活或灭活疫苗，但是无法预测对此类疫苗的反应。
    • 21 天内进行单克隆抗体治疗（不适用于治疗多发性骨髓瘤）。
16. 在开始研究治疗之前，在 5 个半衰期内接受了强 CYP3A4 诱导剂 (Flockhart 2021)。
17. 在第一次服用 Tec-Dara 或 Tal-Dara（不包括治疗前药物）之前的 14 天内，皮质类固醇的最大累积剂量≥ 140 mg 泼尼松或等效物。
18. 对硼或甘露醇、皮质类固醇、单克隆抗体或人类蛋白质或其赋形剂过敏、超敏反应或不耐受（请参阅研究者手册和适当的包装说明书），或对哺乳动物衍生产品或来那度胺敏感。

19. 存在以下心脏病：

    1. 纽约心脏协会 III 期或 IV 期充血性心力衰竭。
    2. 在开始研究治疗之前 ≤ 6 个月内发生过心肌梗塞或冠状动脉旁路移植术。
    3. 有临床意义的室性心律失常或不明原因晕厥的病史，不认为是血管迷走神经性或由于脱水所致。
    4. 不受控制的心律失常或有临床意义的心电图异常。
20. 签署知情同意书 (ICF) 前 6 个月内中风、短暂性脑缺血发作或癫痫发作。

21. 以下任何一项：

    1. 乙型肝炎感染（即 HBsAg 或 HBV-DNA 阳性）。 如果感染状态不清楚，则需要定量病毒水平来确定感染状态。
    2. 通过阳性丙型肝炎病毒-核糖核酸 (HCV)-RNA 检测来衡量活动性丙型肝炎感染。 有 HCV 抗体阳性病史的患者必须接受 HCV-RNA 检测。 如果有慢性丙型肝炎感染史（定义为 HCV 抗体和 HCV-RNA 均为阳性）的患者完成抗病毒治疗，并且在治疗完成后至少 12 周内检测不到 HCV-RNA，则该患者有资格参加研究。

22. 可能会干扰研究程序或结果，或研究者认为会对参与本研究构成危害的并发医疗或精神状况或疾病，例如：

    1. 不受控制的糖尿病
    2. 急性弥漫性浸润性肺病
    3. 活动性全身病毒、真菌或细菌感染的证据，需要全身抗菌治疗。
    4. 活动性自身免疫病史。 白斑病、I 型糖尿病和既往自身免疫性甲状腺炎患者除外，根据临床症状和实验室检测，目前甲状腺功能正常。
    5. 致残性精神疾病（例如酒精或药物滥用）、严重痴呆或精神状态改变。
    6. 任何其他会损害患者在研究地点接受或耐受计划治疗、理解知情同意的能力的问题，或研究者认为参与不符合研究者最佳利益的任何情况患者（例如，损害健康）或可能阻止、限制或混淆协议指定的评估。
    7. 不遵守推荐药物治疗的历史。