Teclistamab-Daratumumab ja Talquestamab-Daratumumab äskettäin diagnosoidussa korkean riskin multippeli myeloomassa (GEM-TECTAL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on tutkijan mielestä halukas ja kykenevä noudattamaan protokollan vaatimuksia.
2. Potilas on antanut vapaaehtoisen kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista tai osa normaalia lääketieteellistä hoitoa sillä tiedolla, että potilas voi milloin tahansa peruuttaa suostumuksensa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta hänen tulevaa sairaanhoitoaan.
3. Potilas on ≥ 18-vuotias (tai lainmukainen suostumusikä sillä lainkäyttöalueella, jolla tutkimus suoritetaan) tietoisen suostumuksen ajankohtana.

4. Potilaalla on dokumentoitu multippelin myelooman diagnoosi IMWG-diagnostisten kriteerien mukaan, ja siinä on vähintään yksi seuraavista korkean riskin piirteistä:

   1. Korkean riskin FISH: del(17p), t(4;14), t(14;16) ja 1q-vahvistukset.
   2. R-ISS 3
   3. Ekstramedullaarisen sairauden esiintyminen, joka määritellään paramedullaaristen leesioiden tai ekstramedullaarisen plasmasytooman esiintymiseksi.

   Huomautus: Jotta saadaan edustava populaatio, jolla on korkean riskin piirteitä, 50 %:lla mukana olevista potilaista on erittäin korkean riskin sairaus, joka määritellään seuraavasti: i) R-ISS 3; ii) Kaksoisosuma (vähintään kaksi suuren riskin sytogeneettistä poikkeavuutta); iii) Yksi korkean riskin sytogeneettinen poikkeavuus + ekstramedullaarinen sairaus.

5. Potilaalla on seulonnassa mitattavissa oleva erityssairaus, joka määritellään joko seerumin monoklonaalisen proteiinin pitoisuudeksi ≥ 0,5 g/dl tai virtsan monoklonaalisen (kevytketjun) proteiinin määräksi ≥ 200 mg/24 h. Potilailla, joiden sairaus on mitattavissa vain seerumivapaalla kevytketjulla (FLC), seerumin immunoglobuliinin FLC:n tulee olla ≥ 10 mg/dL (100 mg/l) ja immunoglobuliinikappa lambda - seerumin FLC-suhde on poikkeava.

6. Ihmisen immuunikatoviruspositiiviset potilaat ovat kelpoisia, jos ne täyttävät kaikki seuraavat:

   1. Ei havaittavaa viruskuormaa (eli < 50 kopiota/ml) seulonnassa
   2. CD4+:n määrä > 300 solua/mm3 seulonnassa
   3. Ei hankittua immuunikatooireyhtymää (AIDS) määrittelevää opportunistista infektiota 6 kuukauden sisällä seulonnasta
   4. Vastaanotetaan HAART. Kaikkien resistenssin/etenemisen aiheuttamien HAART-muutosten tulee tapahtua vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa. Toksisuudesta johtuva muutos HAART-arvossa on sallittu enintään 4 viikkoa ennen seulontaa.

   Huomautus: HAART, joka voisi häiritä tutkimushoitoa, on suljettu pois (pyydä toimeksiantajaa tarkistaaksesi lääkkeet ennen satunnaistamista/rekisteröintiä).

7. Potilaat, jotka ovat siirtokelpoisia ≤ 70-vuotiaita (nuoret ja siirtokelpoiset) tai potilaat, jotka eivät ole kelvollisia siirtoon ja joiden ECOG-PS-muunnettu heikkouspistemäärä on 0–1 (vanhukset sopivat).
8. Potilaan ECOG-suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2.

9. Potilaalla on oltava riittävä elintoiminto, jonka määrittelevät:

   1. Hemoglobiini: ≥ 8 g/dl (≥ 5 mmol/l; ilman punasolujen siirtoa 7 päivän sisällä ennen laboratoriotestiä; rekombinantin ihmisen erytropoietiinin käyttö on sallittu).
   2. Verihiutaleet: ≥ 75 x 109/l potilailla, joilla < 50 % luuytimen tumallisista soluista on plasmasoluja ja ≥ 50 x 109/l potilailla, joilla ≥ 50 % luuytimen tumallisista soluista on plasmasoluja (ilman verensiirtoa tai trombopoietiinireseptorin agonisti 7 päivän sisällä ennen laboratoriokoetta).
   3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): ≥ 1,0 x 109/l (aiempi kasvutekijätuki on sallittu, mutta sen tulee olla ilman tukea 7 päivää G-CSF:lle tai GM-CSF:lle ja 14 päivään pegyloidulle G-CSF:lle).
   4. ALT ja AST: ≤ 2,5 x normaalin yläraja.
   5. eGFR: ≥ 30 ml/min perustuen modifioituun ruokavalioon munuaistauti 4:n muuttuvaan kaavan laskemiseen tai kreatiinipuhdistumaan, joka mitataan 24 tunnin virtsankeräyksellä.
   6. Kokonaisbilirubiini: Kokonaisbilirubiini < 1,5 x yläraja normaali (eristetty kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x yläraja normaali, konjugoitu [suora] bilirubiini < 1,5 x yläraja normaali on sallittu potilaille, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä).
   7. Albumiinilla korjattu seerumin kalsium: ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L) tai vapaa ionisoitu kalsium ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/L).
10. Hedelmällisessä iässä olevalla naispotilaalla on oltava negatiivinen erittäin herkkä virtsan tai seerumin raskaustesti (β ihmisen koriongonadotropiini [β hCG]) seulonnassa ja 24 tuntia ennen tutkimushoidon aloittamista, ja hänen on suostuttava uusiin virtsan tai seerumin raskaustesteihin tutkimus.

11. Naispotilaan tulee olla:

    1. Ei hedelmällisessä iässä tai
    2. Hedelmällisessä iässä olevat ja

    i. Todellisen raittiuden harjoittaminen; tai ii. sinulla on ainoa kumppani, jolle on tehty vasektomia; tai iii. Harjoittelee kahta tehokasta ehkäisymenetelmää (vähintään yksi erittäin tehokas ehkäisymenetelmä).

    HUOMAA: Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):

    • ≥ 45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen.
    • Hänellä on ollut kuukautisia yli 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoiston leikkausta, ja sen follikkelia stimuloivan hormonin arvo on postmenopausaalisella alueella seulontaarvioinnin perusteella.
    • Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasolujen sitominen on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä.

    HUOMAA: Potilaan on suostuttava jatkamaan edellä mainittuja ohjeita koko tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    HUOMAA: Jos naispotilas tulee hedelmälliseksi tutkimuksen alkamisen jälkeen, naispotilaan on noudatettava kohdan (b) vaatimuksia edellä kuvatulla tavalla. Jos potilaan lisääntymistila on kyseenalainen, lisäarviointia tulee harkita.

    HUOMAA: Hormonaalisen ehkäisyn ja talketamabin tai teklistamabin välistä yhteisvaikutusta ei ole virallisesti tutkittu. Siksi ei tiedetä, voivatko talketamabi tai teklistamabi vähentää ehkäisymenetelmän tehoa.

12. Naispotilaan on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) tai jäädyttämättä tulevaa käyttöä varten avusteista lisääntymistä varten tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen. Naispotilaan tulee harkita munien säilömistä ennen tutkimushoitoa, koska syövän vastaiset hoidot voivat heikentää hedelmällisyyttä.

13. Miespotilaan on käytettävä kondomia, kun hän harjoittaa toimintaa, joka mahdollistaa ejakulaatin kulkeutumisen toiselle henkilölle tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen. Jos miespotilaan kumppani on hedelmällisessä iässä oleva nainen, miespotilaan on käytettävä kondomia (siemenmyrkkyllä ​​tai ilman) ja miespotilaan naispuolisen kumppanin tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, koska kondomit voivat rikkoutua tai vuotaa.

    HUOMAA: Jos miespotilaalle tehdään vasektomia, hänen on silti käytettävä kondomia (siemenmyrkkyvaahdon/geelin/kalvon/voiteen/peräpuikon kanssa tai ilman), mutta hänen naispuolisen kumppaninsa ei tarvitse käyttää ehkäisyä.

14. Miespotilaan on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä lisääntymistarkoituksessa tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen. Miespotilaiden tulee harkita siittiöiden säilyttämistä ennen tutkimushoitoa, koska syövän vastaiset hoidot voivat heikentää hedelmällisyyttä.
15. Potilaan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan tässä protokollassa määriteltyjä elämäntaparajoituksia.
16. Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien (määritetty National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for AE [NCI-CTCAE], versio 5.0) on oltava ≤ Grade 1 ilmoittautumishetkellä, paitsi hiustenlähtö.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi tai meneillään oleva systeeminen hoito tai SCT minkä tahansa plasmasolun dyskrasian vuoksi, lukuun ottamatta yhtä myeloomahoitojaksoa tai lyhytaikaista kortikosteroidihoitoa (vastaa deksametasonia 40 mg/vrk enintään 4 päivän ajan) ennen hoitoa odottaessa geneettisen analyysin tuloksista. Hoitosykli voi sisältää hoidon proteasomin estäjillä, immunomoduloivilla lääkkeillä, alkylaattoreilla ja kortikosteroideilla ja/tai monoklonaalisilla anti-CD38-vasta-aineilla (eli bortetsomibi-talidomidi-deksametasoni, D-VTD, bortetsomibi-lenalidomidi-deksametasoni tai bortetsomibi-syklofosomifamidi deksametasoni, ovat kelvollisia vaihtoehtoja).
2. Perifeerinen neuropatia tai neuropaattinen kipu, aste 2 tai korkeampi, NCI-CTCAE-version 5 mukaan.
3. Potilaalla on diagnosoitu primaarinen kevytketjun amyloidoosi, määrittelemättömän merkityksen monoklonaalinen gammopatia (MGUS), kytevä multippeli myelooma (SMM), plasmasoluleukemia tai aktiivinen POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, M-proteiini ja ihomuutokset). seulonnan aika.

4. Myelodysplastinen oireyhtymä tai aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet (eli etenevät tai vaativat hoidon muutosta viimeisten 24 kuukauden aikana) muut kuin uusiutunut/refraktiivinen multippeli myelooma. Ainoat sallitut poikkeukset ovat pahanlaatuiset kasvaimet, joita on hoidettu viimeisen 24 kuukauden aikana ja joiden katsotaan olevan täysin parantuneet:

   1. Ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä (yksittäinen Ta-papillaarinen uroteliaalinen kasvain, jolla on vähäinen pahanlaatuisuus tai matala-asteinen, < 3 cm, ei karsinoomaa in situ).
   2. Ihosyöpä (ei-melanooma-ihosyöpä, jota hoidetaan parantavalla hoidolla tai paikallinen melanooma, jota hoidetaan pelkästään parantavalla kirurgisella resektiolla).
   3. Ei-invasiivinen kohdunkaulan syöpä.
   4. Paikallinen eturauhassyöpä (M0, N0), jonka Gleason-pistemäärä on ≤ 7a, hoidettu vain paikallisesti (radikaali eturauhasen poisto / sädehoito / fokaalinen hoito).
   5. Rintasyöpä: riittävästi hoidettu lobulaarinen karsinooma in situ tai ductal carcinoma in situ, paikallinen rintasyöpä ja antihormonaalisia aineita.
   6. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, joiden katsotaan parantuneen minimaalisella uusiutumisriskillä.
5. Potilaalla on keskushermosto tai hänellä on kliinisiä oireita multippelin myelooman aivokalvon vaikutuksesta. Jos jompaakumpaa epäillään, tarvitaan negatiivinen kokoaivojen MRI ja lannerangan sytologia.
6. Potilas on raskaana, imettää tai suunnittelee raskautta osallistuessaan tähän tutkimukseen tai 3 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
7. Potilas aikoo saada lapsen osallistuessaan tähän tutkimukseen tai 3 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
8. Potilas otetaan samanaikaisesti mukaan muuhun interventiotutkimukseen.
9. Potilas on saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Yhden viikon huuhtoutumisaika sallitaan palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) ei-keskushermoston (CNS) sairauteen.
10. Plasmafereesi 28 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta määriteltynä D-VRD:n C1D1:ksi.
11. Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) < 50 % ennustetusta normaalista. Huomaa, että FEV1-testaus vaaditaan potilailta, joilla tiedetään tai epäillään olevan COPD tai astma, ja potilaat on suljettava pois, jos FEV1 < 50 % ennustetusta normaalista.
12. Keskivaikea tai vaikea jatkuva astma viimeisen 24 kuukauden aikana (katso LIITE 20) tai hallitsematon astma minkä tahansa luokan mukaan. Huomaa, että FEV1-testaus vaaditaan potilaille, joilla astma tunnetaan tai epäillään, ja potilaat on suljettava pois, jos FEV1 < 50 % ennustetusta normaalista.
13. Potilaalla on tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus muille molekyylivasta-aineille.

14. Potilaalle tehtiin suuri leikkaus tai hänellä oli merkittävä traumaattinen vamma 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, tai hän ei ole täysin toipunut leikkauksesta tai hänellä on suuri leikkaus suunnitteilla sinä aikana, kun potilasta odotetaan hoidettavan tutkimuksessa tai 2 viikon kuluessa viimeisen tutkimushoidon annoksen antamisesta.

    HUOMAA: Potilaat, joille on suunniteltu leikkaustoimenpiteitä paikallispuudutuksessa, voivat osallistua. Kyphoplastia tai vertebroplastia ei pidetä suurena leikkauksena. Jos on epäselvää, pidetäänkö toimenpidettä suurena leikkauksena, tutkijan on neuvoteltava asianmukaisen toimeksiantajan edustajan kanssa ja ratkaistava kaikki ongelmat ennen potilaan ottamista mukaan tutkimukseen.

15. Aiempi tai samanaikainen altistuminen jollekin seuraavista määritellyn ajanjakson aikana ennen tutkimushoidon aloittamista:

    • Muu tutkimusrokote kuin SARS CoV-2 -rokote, joka on hyväksytty/käytettävä hätätilanteessa 4 viikon kuluessa.
    • Elävä, heikennetty rokote 4 viikon sisällä. Tapettuja tai inaktivoituja rokotteita voidaan antaa, mutta vastetta tällaisiin rokotteisiin ei voida ennustaa.
    • Monoklonaalinen vasta-ainehoito 21 päivän sisällä (ei käytä multippelin myelooman hoitoon).
16. Sai vahvan CYP3A4-indusoijan 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (Flockhart 2021).
17. Kortikosteroidien kumulatiivinen enimmäisannos on ≥ 140 mg prednisonia tai vastaavaa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä Tec-Dara- tai Tal-Dara-annosta (ei sisällä hoitoa edeltäviä lääkkeitä).
18. Allergia, yliherkkyys tai intoleranssi boorille tai mannitolille, kortikosteroideille, monoklonaalisille vasta-aineille tai ihmisen proteiineille tai niiden apuaineille (katso tutkijan esite ja asianmukaiset pakkausselosteet) tai herkkyys nisäkäsperäisille tuotteille tai lenalidomidille.

19. Seuraavien sydänsairauksien esiintyminen:

    1. New York Heart Associationin vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
    2. Sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus ≤ 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
    3. Aiemmin kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö tai selittämätön pyörtyminen, jonka ei uskota olevan luonteeltaan vasovagaalinen tai johtunut kuivumisesta.
    4. Hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat.
20. Aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamista.

21. Mikä tahansa seuraavista:

    1. Hepatiitti B -infektio (eli HBsAg- tai HBV-DNA-positiivinen). Jos tartunnan tila on epäselvä, kvantitatiiviset virustasot ovat tarpeen tartunnan tilan määrittämiseksi.
    2. Aktiivinen hepatiitti C -infektio mitattuna positiivisella hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappo (HCV) -RNA-testillä. Potilaille, joilla on ollut HCV-vasta-ainepositiivisuutta, on tehtävä HCV-RNA-testi. Jos potilas, jolla on ollut krooninen hepatiitti C -infektio (määritelty sekä HCV-vasta-aine- että HCV-RNA-positiiviseksi), sai antiviraalisen hoidon ja hänellä on havaittavissa oleva HCV-RNA vähintään 12 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen, potilas on kelvollinen tutkimukseen.

22. Samanaikainen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai sairaus, joka todennäköisesti häiritsee tutkimusmenettelyjä tai tuloksia tai joka tutkijan mielestä muodostaisi vaaran osallistumiselle tähän tutkimukseen, kuten:

    1. Hallitsematon diabetes
    2. Akuutti diffuusi infiltratiivinen keuhkosairaus
    3. Todisteet aktiivisesta systeemisestä virus-, sieni- tai bakteeri-infektiosta, joka vaatii systeemistä antimikrobista hoitoa.
    4. Aktiivisen autoimmuunisairauden historia. lukuun ottamatta potilaita, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes ja aikaisempi autoimmuuninen kilpirauhastulehdus, joka on kliinisten oireiden ja laboratoriotestien perusteella tällä hetkellä eutyroidinen.
    5. Vammaiset psykiatriset tilat (esim. alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö), vaikea dementia tai muuttunut henkinen tila.
    6. Mikä tahansa muu seikka, joka heikentäisi potilaan kykyä saada tai sietää suunniteltua hoitoa tutkimuspaikalla, ymmärtää tietoon perustuvaa suostumusta tai mikä tahansa sairaus, johon osallistuminen ei tutkijan mielestä olisi tutkijan edun mukaista. potilas (esim. vaarantaa hyvinvoinnin) tai joka voi estää, rajoittaa tai hämmentää protokollan määrittämiä arviointeja.
    7. Aikaisemmin suositeltujen lääketieteellisten hoitojen noudattamatta jättäminen.