Teclistamab-Daratumumab e Talquestamab-Daratumumab nel mieloma multiplo ad alto rischio di nuova diagnosi (GEM-TECTAL)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente è, secondo l'investigatore, disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
2. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio o parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per la sua futura assistenza medica.
3. - Il paziente ha ≥ 18 anni (o l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio) al momento del consenso informato.

4. Il paziente ha una diagnosi documentata di mieloma multiplo secondo i criteri diagnostici IMWG, con almeno una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio:

   1. FISH ad alto rischio: amplificazioni del(17p), t(4;14), t(14;16) e 1q.
   2. R-ISS 3
   3. Presenza di malattia extramidollare, definita come presenza di lesioni paramidollari o plasmocitoma extramidollare.

   Nota: per avere una popolazione rappresentativa con caratteristiche ad alto rischio, il 50% dei pazienti inclusi avrà una malattia ad altissimo rischio definita come: i) R-ISS 3; ii) Double hit (almeno due anomalie citogenetiche ad alto rischio); iii) Un'anomalia citogenetica ad alto rischio + malattia extramidollare.

5. Il paziente presenta una malattia secretoria misurabile allo screening definita come proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dl o proteina monoclonale urinaria (catena leggera) ≥ 200 mg/24 ore. Per i pazienti la cui malattia è misurabile solo con le catene leggere libere (FLC) sieriche, la FLC sierica dell'immunoglobulina deve essere ≥ 10 mg/dL (100 mg/L), con un rapporto FLC siero immunoglobulina kappa lambda anormale.

6. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana sono idonei se soddisfano tutti i seguenti requisiti:

   1. Nessuna carica virale rilevabile (ossia, < 50 copie/mL) allo screening
   2. Conta di CD4+ > 300 cellule/mm3 allo screening
   3. Nessuna infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) entro 6 mesi dallo screening
   4. Ricezione HAART. Eventuali variazioni della HAART dovute a resistenza/progressione devono verificarsi almeno 3 mesi prima dello screening. Un cambiamento nella HAART a causa della tossicità è consentito fino a 4 settimane prima dello screening.

   Nota: HAART che potrebbe interferire con il trattamento in studio è esclusa (consultare lo sponsor per una revisione dei farmaci prima della randomizzazione/arruolamento).

7. Pazienti idonei al trapianto con età ≤ 70 anni (giovani e idonei al trapianto) o pazienti non idonei al trapianto con punteggio di fragilità modificato ECOG-PS di 0-1 (anziani idonei).
8. Il paziente ha un performance status ECOG di 0, 1 o 2.

9. Il paziente deve avere una funzione organica adeguata, definita da:

   1. Emoglobina: ≥ 8 g/dL (≥ 5 mmol/L; senza precedente trasfusione di globuli rossi nei 7 giorni precedenti il ​​test di laboratorio; è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante).
   2. Piastrine: ≥ 75 x 109/L in pazienti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule e ≥ 50×109/L in pazienti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule (senza supporto trasfusionale o agonista del recettore della trombopoietina entro 7 giorni prima del test di laboratorio).
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1,0 x 109/L (il precedente supporto del fattore di crescita è consentito ma deve essere senza supporto per 7 giorni per G-CSF o GM-CSF e per 14 giorni per G-CSF pegilato).
   4. ALT e AST: ≤ 2,5 x limite superiore normale .
   5. eGFR: ≥ 30 mL/min basato sulla dieta modificata nella malattia renale 4 variabile Calcolo della formula o clearance della creatina misurata da una raccolta delle urine delle 24 ore.
   6. Bilirubina totale: bilirubina totale < 1,5 x limite superiore normale (la bilirubina totale isolata ≥ 1,5 x limite superiore normale con bilirubina coniugata [diretta] < 1,5 x limite superiore normale è consentita per quei pazienti con sindrome di Gilbert nota).
   7. Calcio sierico corretto per l'albumina: ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L) o calcio ionizzato libero ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L).
10. Una paziente di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina altamente sensibile negativo (β gonadotropina corionica umana [β hCG]) allo screening ed entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio e deve accettare ulteriori test di gravidanza su siero o urina durante lo studio.

11. Una paziente donna deve essere:

    1. Non potenzialmente fertile, o
    2. Di potenziale fertile e

    io. Praticare la vera astinenza; o ii. Avere un unico partner vasectomizzato; o iii. Praticare 2 metodi contraccettivi efficaci (almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace).

    NOTA: il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

    • ≥ 45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per > 1 anno.
    • È stata amenorrea per > 2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia e ha un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione di screening.
    • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.

    NOTA: il paziente deve accettare di continuare quanto sopra durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    NOTA: Se una paziente diventa potenzialmente fertile dopo l'inizio dello studio, la paziente deve rispettare il punto (b) come descritto sopra. Se lo stato riproduttivo di una paziente è discutibile, dovrebbe essere presa in considerazione una valutazione aggiuntiva.

    NOTA: un'interazione tra contraccezione ormonale e talquetamab o teclistamab non è stata formalmente studiata. Pertanto, non è noto se talquetamab o teclistamab possano ridurre l'efficacia del metodo contraccettivo.

12. Una paziente deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) o congelarli per un uso futuro ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. Una paziente di sesso femminile deve prendere in considerazione la conservazione degli ovuli prima del trattamento in studio poiché i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.

13. Un paziente maschio deve indossare un preservativo durante qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. Se il partner del paziente di sesso maschile è una donna in età fertile, il paziente di sesso maschile deve utilizzare il preservativo (con o senza spermicida) e anche la partner femminile del paziente di sesso maschile deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace poiché i preservativi potrebbero rompersi o perdere liquido.

    NOTA: Se il paziente maschio è vasectomizzato, deve comunque indossare un preservativo (con o senza schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida) ma la sua partner non è obbligata a usare la contraccezione.

14. Un paziente maschio deve accettare di non donare sperma a scopo riproduttivo durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile devono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima del trattamento in studio poiché i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
15. Il paziente deve essere disposto e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate in questo protocollo.
16. Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente (definite dal National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for AEs [NCI-CTCAE], Versione 5.0 devono essere ≤ Grado 1 al momento dell'arruolamento, ad eccezione dell'alopecia.

Criteri di esclusione:

1. Terapia sistemica precedente o in corso o SCT per qualsiasi discrasia plasmacellulare, ad eccezione di 1 ciclo di trattamento antimieloma o l'uso di emergenza di un breve ciclo (equivalente di desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) di corticosteroidi prima del trattamento durante l'attesa per i risultati dell'analisi genetica. Un ciclo di terapia può includere il trattamento con inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori, alchilanti e corticosteroidi e/o anticorpi monoclonali anti-CD38 (ad es. desametasone, sono opzioni valide).
2. Neuropatia periferica o dolore neuropatico di grado 2 o superiore, come definito dall'NCI-CTCAE versione 5.
3. Il paziente ha una diagnosi di amiloidosi primaria da catene leggere, gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), mieloma multiplo smoldering (SMM), leucemia plasmacellulare o sindrome POEMS attiva (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee) al momento della proiezione.

4. Sindrome mielodisplastica o tumori maligni attivi (ossia, in progressione o che richiedono un cambio di trattamento negli ultimi 24 mesi) diversi dal mieloma multiplo recidivato/refrattario. Le uniche eccezioni consentite sono i tumori maligni trattati negli ultimi 24 mesi che sono considerati completamente guariti:

   1. Carcinoma vescicale non muscolo-invasivo (neoplasia uroteliale solitaria Ta-papillare di bassa malignità o basso grado, < 3 cm, nessun carcinoma in situ).
   2. Cancro della pelle (tumori della pelle non melanoma trattati con terapia curativa o melanoma localizzato trattato con sola resezione chirurgica curativa).
   3. Cancro cervicale non invasivo.
   4. Carcinoma prostatico localizzato (M0, N0) con punteggio di Gleason ≤ 7a, trattato solo localmente (prostatectomia radicale/radioterapia/trattamento focale).
   5. Carcinoma mammario: carcinoma lobulare in situ adeguatamente trattato o carcinoma duttale in situ, carcinoma mammario localizzato e ricezione di agenti antiormonali.
   6. Altri tumori maligni considerati curati con un rischio minimo di recidiva.
5. Il paziente ha il sistema nervoso centrale o mostra segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo. Se si sospetta uno dei due, sono richiesti RM dell'intero cervello negativa e citologia lombare.
6. - La paziente è incinta, sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.
7. Il paziente prevede di concepire un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.
8. Il paziente è contemporaneamente arruolato in altri studi clinici interventistici.
9. - Il paziente ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio della terapia in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
10. - Plasmaferesi entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio definito come C1D1 di D-VRD.
11. Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test FEV1 è richiesto per i pazienti con nota o sospetta di avere BPCO o asma e i pazienti devono essere esclusi se FEV1 < 50% del valore normale previsto.
12. Asma persistente moderato o grave negli ultimi 24 mesi (Vedere APPENDICE 20) o asma non controllato di qualsiasi classificazione. Si noti che il test FEV1 è richiesto per i pazienti con asma noto o sospetto e i pazienti devono essere esclusi se FEV1 < 50% del valore normale previsto.
13. Il paziente ha una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ad altri anticorpi molecolari.

14. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore o ha subito una lesione traumatica significativa entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha in programma un intervento chirurgico importante durante il periodo in cui si prevede che il paziente sarà trattato nello studio o entro 2 settimane dalla somministrazione dell'ultima dose del trattamento in studio.

    NOTA: Possono partecipare pazienti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale. La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi di chirurgia maggiore. In caso di dubbi sul fatto che una procedura sia considerata un intervento chirurgico importante, lo sperimentatore deve consultare il rappresentante dello sponsor appropriato e risolvere eventuali problemi prima di arruolare un paziente nello studio.

15. Esposizione precedente o concomitante a uno qualsiasi dei seguenti, nel periodo di tempo specificato prima dell'inizio del trattamento in studio:

    • Vaccino sperimentale diverso dal vaccino SARS CoV-2 approvato/in uso con approvazione di emergenza entro 4 settimane.
    • Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati, tuttavia la risposta a tali vaccini non può essere prevista.
    • Terapia con anticorpi monoclonali entro 21 giorni (non utilizzare per il trattamento del mieloma multiplo).
16. Ha ricevuto un forte induttore del CYP3A4 entro 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio (Flockhart 2021).
17. Una dose cumulativa massima di corticosteroidi ≥ 140 mg di prednisone o equivalente entro un periodo di 14 giorni prima della prima dose di Tec-Dara o Tal-Dara (non include i farmaci di pretrattamento).
18. Allergia, ipersensibilità o intolleranza al boro o al mannitolo, ai corticosteroidi, agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane o ai loro eccipienti (consultare l'opuscolo dello sperimentatore e i foglietti illustrativi appropriati) o sensibilità ai prodotti derivati ​​dai mammiferi o alla lenalidomide.

19. Presenza delle seguenti condizioni cardiache:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association.
    2. Infarto miocardico o innesto di bypass coronarico ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
    3. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione.
    4. Aritmia cardiaca incontrollata o anomalie ECG clinicamente significative.
20. Ictus, attacco ischemico transitorio o convulsioni entro 6 mesi prima della firma del modulo di consenso informato (ICF).

21. Uno dei seguenti:

    1. Infezione da epatite B (ossia, HBsAg o HBV-DNA positivo). Nel caso in cui lo stato di infezione non sia chiaro, sono necessari livelli virali quantitativi per determinare lo stato di infezione.
    2. Infezione da epatite C attiva misurata mediante test positivo dell'RNA dell'acido ribonucleico (HCV) del virus dell'epatite C. I pazienti con una storia di positività agli anticorpi anti-HCV devono essere sottoposti a test per l'RNA dell'HCV. Se un paziente con storia di infezione cronica da epatite C (definita sia come anticorpo HCV che HCV-RNA positivo) ha completato la terapia antivirale e ha HCV-RNA rilevabile per almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia, il paziente è idoneo per lo studio.

22. Condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che secondo l'opinione dello sperimentatore costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio, come:

    1. Diabete non controllato
    2. Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta
    3. Evidenza di infezione virale, fungina o batterica sistemica attiva, che richiede una terapia antimicrobica sistemica.
    4. Storia di malattia autoimmune attiva. ad eccezione dei pazienti con vitiligine, diabete di tipo I e precedente tiroidite autoimmune che è attualmente eutiroideo sulla base dei sintomi clinici e dei test di laboratorio.
    5. Condizioni psichiatriche invalidanti (ad es. abuso di alcol o droghe), demenza grave o stato mentale alterato.
    6. Qualsiasi altro problema che possa compromettere la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato presso il sito sperimentale, di comprendere il consenso informato o qualsiasi condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
    7. Storia di non conformità con i trattamenti medici raccomandati.