Теклистамаб-Даратумумаб и Талквестамаб-Даратумумаб при недавно диагностированной множественной миеломе высокого риска (GEM-TECTAL)

Критерии включения:

1. Пациент, по мнению исследователя, желает и может соблюдать требования протокола.
2. Пациент дал добровольное информированное согласие в письменной форме перед выполнением какой-либо процедуры, связанной с исследованием, или частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для его будущего медицинского обслуживания.
3. Возраст пациента ≥ 18 лет (или возраст согласия, установленный законом в юрисдикции, в которой проводится исследование) на момент информированного согласия.

4. У пациента есть задокументированный диагноз множественной миеломы в соответствии с диагностическими критериями IMWG, по крайней мере, с одним из следующих признаков высокого риска:

   1. FISH высокого риска: амплификации del(17p), t(4;14), t(14;16) и 1q.
   2. Р-ИСС 3
   3. Наличие экстрамедуллярного заболевания, определяемого как наличие парамедуллярных поражений или экстрамедуллярной плазмоцитомы.

   Примечание. Чтобы получить репрезентативную популяцию с признаками высокого риска, 50% включенных пациентов будут иметь заболевание сверхвысокого риска, определяемое как: i) R-ISS 3; ii) двойное попадание (как минимум две цитогенетические аномалии высокого риска); iii) Одна цитогенетическая аномалия высокого риска + экстрамедуллярное заболевание.

5. У пациента имеется поддающееся измерению секреторное заболевание при скрининге, определяемое либо как моноклональный белок в сыворотке ≥ 0,5 г/дл, либо как моноклональный белок (легкая цепь) в моче ≥ 200 мг/24 ч. Для пациентов, у которых заболевание можно измерить только по содержанию свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке, уровень СЛЦ сывороточного иммуноглобулина должен составлять ≥ 10 мг/дл (100 мг/л) с аномальным соотношением СЛЦ иммуноглобулина каппа-лямбда в сыворотке.

6. Пациенты с вирусом иммунодефицита человека имеют право на участие, если они отвечают всем следующим требованиям:

   1. Отсутствие определяемой вирусной нагрузки (т. е. < 50 копий/мл) при скрининге
   2. Количество CD4+ > 300 клеток/мм3 при скрининге
   3. Отсутствие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистическую инфекцию, в течение 6 месяцев после скрининга
   4. Получение ВААРТ. Любые изменения в ВААРТ из-за резистентности/прогрессирования должны происходить не менее чем за 3 месяца до скрининга. Изменение ВААРТ из-за токсичности допускается не позднее чем за 4 недели до скрининга.

   Примечание: ВААРТ, которая могла бы повлиять на исследуемое лечение, исключена (проконсультируйтесь со спонсором для обзора лекарств перед рандомизацией/зачислением).

7. Пациенты, подходящие для трансплантации, в возрасте ≤ 70 лет (молодые и подходящие для трансплантации) или пациенты, не подходящие для трансплантации, с модифицированной оценкой слабости по шкале ECOG-PS 0-1 (пожилые подходят).
8. Состояние пациента по шкале ECOG равно 0, 1 или 2.

9. У пациента должна быть адекватная функция органа, определяемая:

   1. Гемоглобин: ≥ 8 г/дл (≥ 5 ммоль/л; без предварительного переливания эритроцитов в течение 7 дней до лабораторного исследования; разрешено использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина).
   2. Тромбоциты: ≥ 75 x 109/л у пациентов, у которых < 50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки, и ≥ 50x109/л у пациентов, у которых ≥ 50% ядросодержащих клеток костного мозга составляют плазматические клетки (без трансфузионной поддержки или агонист рецепторов тромбопоэтина в течение 7 дней до лабораторного исследования).
   3. Абсолютное число нейтрофилов (ANC): ≥ 1,0 x 109/л (предварительная поддержка факторов роста разрешена, но должна быть без поддержки в течение 7 дней для G-CSF или GM-CSF и в течение 14 дней для пегилированного G-CSF).
   4. ALT и AST: ≤ 2,5 x верхний предел нормы.
   5. рСКФ: ≥ 30 мл/мин на основе модифицированной диеты при заболеваниях почек 4, расчет переменной формулы или клиренс креатина, измеренный путем 24-часового сбора мочи.
   6. Общий билирубин: общий билирубин < 1,5 x верхний предел нормы (выделенный общий билирубин ≥ 1,5 x верхний предел нормы с конъюгированным [прямым] билирубином < 1,5 x верхний предел нормы разрешен для пациентов с известным синдромом Жильбера).
   7. Кальций сыворотки с поправкой на альбумин: ≤ 14 мг/дл (≤ 3,5 ммоль/л) или свободный ионизированный кальций ≤ 6,5 мг/дл (≤ 1,6 ммоль/л).
10. Пациентка детородного возраста должна иметь отрицательный высокочувствительный тест мочи или сыворотки (β-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]) на беременность при скрининге и в течение 24 часов до начала исследуемого лечения и должна согласиться на дальнейшие тесты мочи или сыворотки на беременность во время изучение.

11. Пациентка должна быть:

    1. Не детородного возраста или
    2. детородного потенциала и

    я. Практика истинного воздержания; или II. Иметь единственного партнера, подвергшегося вазэктомии; или III. Применение 2 эффективных методов контрацепции (не менее 1 высокоэффективного метода контрацепции).

    ПРИМЕЧАНИЕ. Недетородный потенциал определяется следующим образом (помимо медицинских причин):

    • ≥ 45 лет и отсутствие менструаций > 1 года.
    • Аменорея в течение > 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе, уровень фолликулостимулирующего гормона соответствует постменопаузальному диапазону при скрининговой оценке.
    • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Пациент должен согласиться продолжать вышеуказанное на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Если пациентка становится детородной после начала исследования, пациентка должна соблюдать пункт (b), как описано выше. Если репродуктивный статус пациентки вызывает сомнения, следует рассмотреть возможность проведения дополнительной оценки.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Взаимодействие между гормональной контрацепцией и талкетамабом или теклистамабом официально не изучалось. Поэтому неизвестно, могут ли талкетамаб или теклистамаб снижать эффективность метода контрацепции.

12. Пациентка должна согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) и не замораживать их для будущего использования в целях вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата. Пациенткам женского пола следует рассмотреть вопрос о сохранении яйцеклеток до начала исследуемого лечения, поскольку противораковое лечение может ухудшить фертильность.

13. Пациенты мужского пола должны носить презерватив при выполнении любых действий, позволяющих передать эякулят другому человеку во время исследования и как минимум в течение 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата. Если партнером пациента-мужчины является женщина детородного возраста, пациент-мужчина должен использовать презервативы (со спермицидом или без него), а партнерша пациента-мужчины также должна использовать высокоэффективный метод контрацепции, поскольку презервативы могут порваться или протечь.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Если пациенту-мужчине проведена вазэктомия, он все равно должен носить презерватив (со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием или без него), но его партнерша не обязана использовать средства контрацепции.

14. Пациент мужского пола должен дать согласие не сдавать сперму с целью репродукции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола должны рассмотреть вопрос о сохранении спермы до начала исследуемого лечения, поскольку противораковое лечение может снизить фертильность.
15. Пациент должен быть готов и способен придерживаться ограничений образа жизни, указанных в этом протоколе.
16. Все предшествующие виды токсичности, связанные с лечением (определенные Национальным институтом рака — Общие критерии токсичности для НЯ [NCI-CTCAE], версия 5.0, должны быть ≤ степени 1 на момент регистрации, за исключением алопеции.

Критерий исключения:

1. Предыдущая или текущая системная терапия или ТСК при любой дискразии плазматических клеток, за исключением 1 цикла антимиеломного лечения или экстренного применения короткого курса (эквивалент дексаметазона 40 мг/сут в течение максимум 4 дней) кортикостероидов перед лечением во время ожидания на результаты генетического анализа. Цикл терапии может включать лечение ингибиторами протеасом, иммуномодулирующими препаратами, алкилаторами и кортикостероидами и/или моноклональными антителами против CD38 (например, бортезомиб-талидомид-дексаметазон, D-VTD, бортезомиб-леналидомид-дексаметазон или бортезомиб-циклофосфамид). дексаметазон, являются допустимыми вариантами).
2. Периферическая невропатия или невропатическая боль 2 степени или выше, согласно определению NCI-CTCAE Version 5.
3. У пациента диагностирован первичный амилоидоз легких цепей, моноклональная гаммапатия неустановленной значимости (MGUS), вялотекущая множественная миелома (SMM), плазмоклеточный лейкоз или активный синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, М-белок и изменения кожи) на момент время скрининга.

4. Миелодиспластический синдром или активное злокачественное новообразование (то есть прогрессирующее или требующее изменения лечения в течение последних 24 месяцев), кроме рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы. Единственными допустимыми исключениями являются злокачественные новообразования, пролеченные в течение последних 24 месяцев, которые считаются полностью излеченными:

   1. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (солитарное Та-папиллярное уротелиальное новообразование низкой степени злокачественности или низкой степени злокачественности, <3 см, без карциномы in situ).
   2. Рак кожи (немеланомный рак кожи, леченный лечебной терапией, или локализованная меланома, леченная только радикальной хирургической резекцией).
   3. Неинвазивный рак шейки матки.
   4. Локализованный рак предстательной железы (M0, N0) с оценкой по шкале Глисона ≤ 7a, леченный только локально (радикальная простатэктомия/лучевая терапия/фокальное лечение).
   5. Рак молочной железы: адекватно леченная лобулярная карцинома in situ или протоковая карцинома in situ, локализованный рак молочной железы и прием антигормональных препаратов.
   6. Другое злокачественное новообразование, которое считается вылеченным с минимальным риском рецидива.
5. Пациент имеет ЦНС или проявляет клинические признаки поражения мозговых оболочек множественной миеломой. При подозрении на любой из них требуется отрицательный результат МРТ всего головного мозга и люмбальной цитологии.
6. Пациентка беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
7. Пациент планирует зачать ребенка во время участия в этом исследовании или в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
8. Пациент одновременно включен в другое интервенционное клиническое исследование.
9. Пациент получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемой терапии. Пациенты должны оправиться от всех токсических эффектов, связанных с облучением, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. В случае паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС), допускается 1-недельный вымывание.
10. Плазмаферез в течение 28 дней после начала исследуемого лечения определяется как C1D1 D-VRD.
11. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от прогнозируемого нормального. Обратите внимание, что определение ОФВ1 требуется для пациентов с известной или подозреваемой ХОБЛ или астмой, и пациенты должны быть исключены, если ОФВ1 < 50% от прогнозируемой нормы.
12. Умеренная или тяжелая персистирующая астма в течение последних 24 месяцев (см. ПРИЛОЖЕНИЕ 20) или неконтролируемая астма любой классификации. Обратите внимание, что определение ОФВ1 требуется для пациентов с диагностированной или подозреваемой астмой, и пациенты должны быть исключены, если ОФВ1 < 50% от прогнозируемой нормы.
13. У пациента имеется известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к другим молекулярным антителам.

14. Пациент перенес серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 2 недель до начала введения исследуемого лечения, или не полностью оправился после операции, или запланировано серьезное хирургическое вмешательство в то время, когда пациент, как ожидается, будет проходить лечение в рамках исследования, или в течение 2 недель после введения последней дозы исследуемого препарата.

    ПРИМЕЧАНИЕ: Могут участвовать пациенты с запланированными хирургическими процедурами, которые будут проводиться под местной анестезией. Кифопластика или вертебропластика не считаются серьезной операцией. Если возникает вопрос, считается ли процедура серьезной операцией, исследователь должен проконсультироваться с соответствующим представителем спонсора и решить все вопросы, прежде чем включать пациента в исследование.

15. Предшествующее или одновременное воздействие любого из следующего в указанные сроки до начала исследуемого лечения:

    • Исследовательская вакцина, отличная от вакцины против SARS CoV-2, одобрена/используется по экстренному разрешению в течение 4 недель.
    • Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако реакцию на такие вакцины нельзя предсказать.
    • Терапия моноклональными антителами в течение 21 дня (не использовать для лечения множественной миеломы).
16. Получал сильный индуктор CYP3A4 в течение 5 периодов полураспада до начала исследуемого лечения (Flockhart 2021).
17. Максимальная кумулятивная доза кортикостероидов ≥ 140 мг преднизолона или эквивалента в течение 14 дней до первой дозы Tec-Dara или Tal-Dara (не включает препараты для предварительного лечения).
18. Аллергия, гиперчувствительность или непереносимость бора или маннита, кортикостероидов, моноклональных антител или белков человека или их вспомогательных веществ (см. брошюру исследователя и соответствующие листки-вкладыши) или чувствительность к продуктам, полученным из млекопитающих, или к леналидомиду.

19. Наличие следующих сердечных заболеваний:

    1. Застойная сердечная недостаточность стадии III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    2. Инфаркт миокарда или коронарное шунтирование ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
    3. Клинически значимая желудочковая аритмия или необъяснимые обмороки в анамнезе, которые не считаются вазовагальными по своей природе или вызванными обезвоживанием.
    4. Неконтролируемая сердечная аритмия или клинически значимые изменения ЭКГ.
20. Инсульт, транзиторная ишемическая атака или судороги в течение 6 месяцев до подписания формы информированного согласия (ICF).

21. Любое из следующего:

    1. Инфекция гепатита В (т. е. HBsAg или ДНК-положительный HBV). В случае, если инфекционный статус неясен, для определения инфекционного статуса необходимы количественные уровни вируса.
    2. Активная инфекция гепатита С, определяемая положительным тестом на вирус гепатита С-рибонуклеиновую кислоту (ВГС)-РНК. Пациенты с положительной реакцией на антитела к ВГС в анамнезе должны пройти тестирование на РНК ВГС. Если пациент с хронической инфекцией гепатита С в анамнезе (определяется как наличие антител к ВГС и положительной реакции на РНК ВГС) прошел противовирусную терапию и у него не определяется РНК ВГС в течение как минимум 12 недель после завершения терапии, пациент имеет право на участие в исследовании.

22. Сопутствующее медицинское или психиатрическое состояние или заболевание, которое может помешать процедурам или результатам исследования или которое, по мнению исследователя, может представлять опасность для участия в этом исследовании, например:

    1. Неконтролируемый диабет
    2. Острое диффузное инфильтративное заболевание легких
    3. Доказательства активной системной вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, требующей системной противомикробной терапии.
    4. История активного аутоиммунного заболевания. за исключением пациентов с витилиго, диабетом I типа и предшествующим аутоиммунным тиреоидитом, который в настоящее время находится в эутиреоидном состоянии на основании клинических симптомов и лабораторных исследований.
    5. Инвалидизирующие психические состояния (например, злоупотребление алкоголем или наркотиками), тяжелая деменция или измененное психическое состояние.
    6. Любая другая проблема, которая может ухудшить способность пациента получать или переносить запланированное лечение в исследовательском центре, понимать информированное согласие или любое условие, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечает интересам пациента (например, поставить под угрозу самочувствие) или которые могут помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.
    7. История несоблюдения рекомендуемых медицинских процедур.