Teclistamab-Daratumumab a Talquestamab-Daratumumab u nově diagnostikovaného vysoce rizikového mnohočetného myelomu (GEM-TECTAL)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient je podle názoru zkoušejícího ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.
2. Pacient dal dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií nebo součástí běžné lékařské péče s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena jeho budoucí lékařská péče.
3. V době informovaného souhlasu je pacientovi ≥ 18 let (nebo zákonný věk souhlasu v jurisdikci, ve které studie probíhá).

4. Pacient má zdokumentovanou diagnózu mnohočetného myelomu podle diagnostických kritérií IMWG s alespoň jedním z následujících vysoce rizikových znaků:

   1. Vysoce rizikové FISH: del(17p), t(4;14), t(14;16) a 1q amplifikace.
   2. R-ISS 3
   3. Přítomnost extramedulárního onemocnění, definovaného jako přítomnost paramedulárních lézí nebo extramedulárního plazmocytomu.

   Poznámka: Abychom měli reprezentativní populaci s vysoce rizikovými rysy, 50 % zahrnutých pacientů bude mít ultravysoké rizikové onemocnění definované jako: i) R-ISS 3; ii) Dvojitý zásah (alespoň dvě vysoce rizikové cytogenetické abnormality); iii) Jedna vysoce riziková cytogenetická abnormalita + extramedulární onemocnění.

5. Pacient má měřitelné sekreční onemocnění při screeningu definované jako sérový monoklonální protein ≥ 0,5 g/dl nebo monoklonální protein (lehký řetězec) v moči ≥ 200 mg/24 h. U pacientů, jejichž onemocnění je měřitelné pouze pomocí sérového volného lehkého řetězce (FLC), by FLC sérového imunoglobulinu měla být ≥ 10 mg/dl (100 mg/l) s abnormálním poměrem imunoglobulinu kappa lambda v séru FLC.

6. Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience jsou způsobilí, pokud splňují všechny následující podmínky:

   1. Žádná detekovatelná virová nálož (tj. < 50 kopií/ml) při screeningu
   2. Počet CD4+ > 300 buněk/mm3 při screeningu
   3. Žádná oportunní infekce definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) do 6 měsíců od screeningu
   4. Příjem HAART. Jakékoli změny v HAART v důsledku rezistence/progrese by měly nastat nejméně 3 měsíce před screeningem. Změna HAART v důsledku toxicity je povolena až 4 týdny před screeningem.

   Poznámka: HAART, která by mohla interferovat se studovanou léčbou, je vyloučena (před randomizací/zařazením se poraďte se sponzorem ohledně přezkoumání léků).

7. Pacienti způsobilí pro transplantaci ve věku ≤ 70 let (mladí a způsobilí pro transplantaci) nebo pacienti nevhodní pro transplantaci s modifikovaným skóre křehkosti ECOG-PS 0-1 (vhodní pro starší osoby).
8. Pacient má výkonnostní stav ECOG 0, 1 nebo 2.

9. Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou:

   1. Hemoglobin: ≥ 8 g/dl (≥ 5 mmol/l; bez předchozí transfuze červených krvinek během 7 dnů před laboratorním testem; použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno).
   2. Krevní destičky: ≥ 75 x 109/l u pacientů, u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky a ≥ 50 × 109/l u pacientů, u kterých ≥ 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky (bez podpory transfuzí nebo agonista trombopoetinového receptoru do 7 dnů před laboratorním testem).
   3. Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1,0 x 109/l (předchozí podpora růstovým faktorem je povolena, ale musí být bez podpory po dobu 7 dnů pro G-CSF nebo GM-CSF a po dobu 14 dnů pro pegylovaný G-CSF).
   4. ALT a AST: ≤ 2,5 x horní hranice normálu .
   5. eGFR: ≥ 30 ml/min na základě modifikované diety u renálního onemocnění 4 proměnná Výpočet vzorce nebo clearance kreatinu měřená 24hodinovým sběrem moči.
   6. Celkový bilirubin: Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem je povolen celkový bilirubin ≥ 1,5 x horní hranice normy s konjugovaným [přímým] bilirubinem < 1,5 x horní hranice normy).
   7. Sérový vápník korigovaný na albumin: ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) nebo volný ionizovaný vápník ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l).
10. Pacientka ve fertilním věku musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test v moči nebo séru (β lidský choriový gonadotropin [β hCG]) při screeningu a do 24 hodin před zahájením studijní léčby a musí souhlasit s dalšími těhotenskými testy v moči nebo séru během studie.

11. Pacientka musí být:

    1. Není v plodném věku, popř
    2. O fertilním potenciálu a

    i. Praktikování skutečné abstinence; nebo ii. Mít jediného partnera, který je vasektomií; nebo iii. Cvičení 2 účinných metod antikoncepce (alespoň 1 vysoce účinné metody antikoncepce).

    POZNÁMKA: Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

    • ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok.
    • Má amenoreu déle než 2 roky bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie a při screeningovém vyšetření má hodnotu folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí.
    • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.

    POZNÁMKA: Pacient musí souhlasit s pokračováním výše uvedeného během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

    POZNÁMKA: Pokud se pacientka stane po zahájení studie ve fertilním věku, musí pacientka splnit bod (b), jak je popsáno výše. Je-li reprodukční stav pacienta sporný, je třeba zvážit další vyšetření.

    POZNÁMKA: Interakce mezi hormonální antikoncepcí a talquetamabem nebo teclistamabem nebyla formálně studována. Proto není známo, zda talquetamab nebo teclistamab mohou snižovat účinnost antikoncepční metody.

12. Pacientka musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) nebo zmrazit pro budoucí použití pro účely asistované reprodukce během studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby. Pacientka by měla před studovanou léčbou zvážit konzervaci vajíček, protože protinádorová léčba může narušit plodnost.

13. Mužský pacient musí při provádění jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě během studie a minimálně 3 měsíce po podání poslední dávky studijní léčby, nosit kondom. Pokud je partnerkou pacienta žena ve fertilním věku, pacient muž musí používat kondomy (se spermicidem nebo bez něj) a partnerka pacienta také musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, protože kondomy mohou prasknout nebo prosakovat.

    POZNÁMKA: Pokud je mužský pacient vazektomizován, musí stále nosit kondom (se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo bez něj), ale jeho partnerka nemusí používat antikoncepci.

14. Mužský pacient musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma za účelem reprodukce během studie a minimálně 3 měsíce po podání poslední dávky studijní léčby. Pacienti mužského pohlaví by měli zvážit uchování spermií před léčbou ve studii, protože protinádorová léčba může narušit plodnost.
15. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat omezení životního stylu specifikovaná v tomto protokolu.
16. Všechny předchozí toxicity související s léčbou (definované National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria for AEs [NCI-CTCAE], verze 5.0 musí být ≤ 1. stupně v době zařazení s výjimkou alopecie.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo současná systémová terapie nebo SCT pro jakoukoli dyskrazii plazmatických buněk, s výjimkou 1 cyklu antimyelomové léčby nebo nouzového použití krátké kúry (ekvivalent dexametazonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dnů) kortikosteroidů před léčbou během čekání na výsledky genetické analýzy. Cyklus terapie může zahrnovat léčbu inhibitory proteazomu, imunomodulačními léky, alkylátory a kortikosteroidy a/nebo monoklonálními protilátkami proti CD38 (tj. bortezomib-thalidomid-dexamethason, D-VTD, bortezomib-lenalidomid-dexamethason nebo bortezomib-cyklofosfamid- dexamethason, jsou platné možnosti).
2. Periferní neuropatie nebo neuropatická bolest 2. nebo vyššího stupně, jak je definováno v NCI-CTCAE verze 5.
3. Pacient má diagnózu primární amyloidózy lehkého řetězce, monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS), doutnající mnohočetný myelom (SMM), leukémii plazmatických buněk nebo syndrom aktivního POEMS (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, M-protein a kožní změny) čas promítání.

4. Myelodysplastický syndrom nebo aktivní malignity (tj. progredující nebo vyžadující změnu léčby v posledních 24 měsících) jiné než relabující/refrakterní mnohočetný myelom. Jedinou povolenou výjimkou jsou malignity léčené během posledních 24 měsíců, které jsou považovány za zcela vyléčené:

   1. Nesvalová invazivní rakovina močového měchýře (solitární Ta-papilární uroteliální novotvar nízké malignity nebo nízkého stupně, < 3 cm, žádný karcinom in situ).
   2. Rakovina kůže (nemelanomové rakoviny kůže léčené kurativní terapií nebo lokalizovaný melanom léčený pouze kurativní chirurgickou resekcí).
   3. Neinvazivní rakovina děložního čípku.
   4. Lokalizovaný karcinom prostaty (M0, N0) s Gleasonovým skóre ≤ 7a, léčený pouze lokálně (radikální prostatektomie/radiační terapie/fokální léčba).
   5. Karcinom prsu: adekvátně léčený lobulární karcinom in situ nebo duktální karcinom in situ, lokalizovaný karcinom prsu a podávání antihormonálních látek.
   6. Další malignita, která je považována za vyléčenou s minimálním rizikem recidivy.
5. Pacient má CNS nebo vykazuje klinické známky meningeálního postižení mnohočetného myelomu. Pokud je podezření na některou z nich, je vyžadována negativní MRI celého mozku a bederní cytologie.
6. Pacientka je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
7. Pacient plánuje zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
8. Pacient je současně zařazen do jiné intervenční klinické studie.
9. Pacient dostal předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní terapie. Pacienti se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní omývání.
10. Plazmaferéza do 28 dnů od zahájení studijní léčby definované jako C1D1 D-VRD.
11. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s nuceným exspiračním objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u pacientů se známou nebo suspektní CHOPN nebo astmatem a pacienti musí být vyloučeni, pokud FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
12. Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 24 měsíců (viz PŘÍLOHA 20) nebo nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u pacientů se známým nebo suspektním astmatem a pacienti musí být vyloučeni, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
13. Pacient má známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na jiné molekulární protilátky.

14. Pacient měl velký chirurgický zákrok nebo měl významné traumatické poranění během 2 týdnů před zahájením podávání studijní léčby nebo se plně nezotavil z chirurgického zákroku, nebo má naplánovanou větší operaci během doby, kdy se očekává, že bude pacient ve studii léčen nebo do 2 týdnů po podání poslední dávky studijní léčby.

    POZNÁMKA: Zúčastnit se mohou pacienti s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii. Kyfoplastika nebo vertebroplastika nejsou považovány za velký chirurgický výkon. Pokud existuje otázka, zda je postup považován za velký chirurgický zákrok, zkoušející se musí poradit s příslušným zástupcem sponzora a vyřešit jakékoli problémy před zařazením pacienta do studie.

15. Před nebo souběžnou expozicí kterékoli z následujících látek ve stanoveném časovém rámci před zahájením studijní léčby:

    • Zkoušená vakcína jiná než vakcína SARS CoV-2 schválená/použitá na základě nouzového schválení do 4 týdnů.
    • Živá, atenuovaná vakcína do 4 týdnů. Usmrcené nebo inaktivované vakcíny mohou být podávány, avšak odpověď na takové vakcíny nelze předvídat.
    • Léčba monoklonálními protilátkami do 21 dnů (nepoužívat k léčbě mnohočetného myelomu).
16. Dostal silný induktor CYP3A4 během 5 poločasů před zahájením studijní léčby (Flockhart 2021).
17. Maximální kumulativní dávka kortikosteroidů ≥ 140 mg prednisonu nebo ekvivalentu během 14 dnů před první dávkou Tec-Dara nebo Tal-Dara (nezahrnuje léky před léčbou).
18. Alergie, přecitlivělost nebo intolerance na bór nebo mannitol, kortikosteroidy, monoklonální protilátky nebo lidské proteiny nebo jejich pomocné látky (viz brožuru pro zkoušejícího a příslušné příbalové letáky) nebo citlivost na produkty pocházející ze savců nebo lenalidomid.

19. Přítomnost následujících srdečních onemocnění:

    1. Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association.
    2. Infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
    3. Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace.
    4. Nekontrolovaná srdeční arytmie nebo klinicky významné abnormality EKG.
20. Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo záchvat během 6 měsíců před podepsáním formuláře informovaného souhlasu (ICF).

21. Kterákoli z následujících možností:

    1. Infekce hepatitidou B (tj. HBsAg nebo HBV-DNA pozitivní). V případě, že je stav infekce nejasný, jsou ke stanovení stavu infekce nezbytné kvantitativní hladiny viru.
    2. Aktivní infekce hepatitidy C měřená pozitivním testováním RNA viru hepatitidy C-ribonukleové kyseliny (HCV). Pacienti s pozitivitou protilátek HCV v anamnéze musí podstoupit vyšetření HCV-RNA. Pokud pacient s anamnézou chronické infekce hepatitidy C (definované jako HCV protilátka i HCV-RNA pozitivní) dokončil antivirovou terapii a má detekovatelnou HCV-RNA po dobu alespoň 12 týdnů po dokončení terapie, je pacient způsobilý pro studii.

22. Souběžný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění, které pravděpodobně naruší postupy nebo výsledky studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účast v této studii, jako například:

    1. Nekontrolovaný diabetes
    2. Akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění
    3. Důkaz aktivní systémové virové, plísňové nebo bakteriální infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu.
    4. Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění. s výjimkou pacientů s vitiligem, diabetem I. typu a předchozí autoimunitní tyreoiditidou, která je v současnosti na základě klinických příznaků a laboratorních testů eutyreózní.
    5. Deaktivace psychiatrických stavů (např. zneužívání alkoholu nebo drog), těžká demence nebo změněný duševní stav.
    6. Jakýkoli jiný problém, který by zhoršoval schopnost pacienta přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu na vyšetřovaném místě, porozumět informovanému souhlasu nebo jakýkoli stav, u kterého by účast podle názoru zkoušejícího nebyla v nejlepším zájmu pacienta (např. ohrozit pohodu) nebo by to mohlo zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
    7. Anamnéza nedodržování doporučených léčebných postupů.