Teclistamab-Daratumumab und Talquestamab-Daratumumab bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit hohem Risiko (GEM-TECTAL)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist nach Ansicht des Prüfarztes willens und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
2. Der Patient hat vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens oder eines Teils der normalen medizinischen Versorgung eine freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung gegeben, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet seiner zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
3. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt (oder das gesetzliche Einwilligungsalter in der Gerichtsbarkeit, in der die Studie stattfindet).

4. Der Patient hat eine dokumentierte Diagnose eines multiplen Myeloms gemäß den IMWG-Diagnosekriterien mit mindestens einem der folgenden Hochrisikomerkmale:

   1. Hochrisiko-FISH: del(17p), t(4;14), t(14;16) und 1q-Amplifikationen.
   2. R-ISS 3
   3. Vorhandensein einer extramedullären Erkrankung, definiert als Vorhandensein von paramedullären Läsionen oder extramedullärem Plasmozytom.

   Hinweis: Um eine repräsentative Population mit Hochrisikomerkmalen zu haben, werden 50 % der eingeschlossenen Patienten eine Ultrahochrisikoerkrankung haben, die wie folgt definiert ist: i) R-ISS 3; ii) Double-Hit (mindestens zwei zytogenetische Anomalien mit hohem Risiko); iii) Eine zytogenetische Anomalie mit hohem Risiko + extramedulläre Erkrankung.

5. Der Patient hat beim Screening eine messbare sekretorische Erkrankung, definiert entweder als monoklonales Protein im Serum von ≥ 0,5 g/dl oder monoklonales Protein (leichte Kette) im Urin ≥ 200 mg/24 h. Bei Patienten, deren Krankheit nur anhand der freien Leichtkette (FLC) im Serum messbar ist, sollte die Serum-Immunglobulin-FLC ≥ 10 mg/dl (100 mg/l) betragen, mit einem abnormalen Immunglobulin-Kappa-Lambda-Serum-FLC-Verhältnis.

6. Humane Immundefizienzvirus-positive Patienten sind geeignet, wenn sie alle folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   1. Keine nachweisbare Viruslast (dh < 50 Kopien/ml) beim Screening
   2. CD4+-Zahl > 300 Zellen/mm3 beim Screening
   3. Keine durch das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definierte opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening
   4. Empfang von HAART. Jegliche Veränderungen der HAART aufgrund von Resistenz/Progression sollten mindestens 3 Monate vor dem Screening erfolgen. Eine Änderung der HAART aufgrund von Toxizität ist bis zu 4 Wochen vor dem Screening zulässig.

   Hinweis: HAART, die die Studienbehandlung beeinträchtigen könnte, ist ausgeschlossen (konsultieren Sie den Sponsor für eine Überprüfung der Medikamente vor der Randomisierung/Einschreibung).

7. Für eine Transplantation geeignete Patienten mit einem Alter von ≤ 70 Jahren (jung und für eine Transplantation geeignet) oder nicht für eine Transplantation geeignete Patienten mit einem modifizierten ECOG-PS-Frailty-Score von 0-1 (für ältere Menschen geeignet).
8. Der Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.

9. Der Patient muss eine angemessene Organfunktion haben, definiert durch:

   1. Hämoglobin: ≥ 8 g/dl (≥ 5 mmol/l; ohne vorherige Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest; die Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoetin ist zulässig).
   2. Blutplättchen: ≥ 75 x 109/l bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind, und ≥ 50 × 109/l bei Patienten, bei denen ≥ 50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind (ohne Transfusionsunterstützung bzw Thrombopoietinrezeptoragonist innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest).
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1,0 x 109/l (vorherige Unterstützung durch Wachstumsfaktoren ist zulässig, muss jedoch für 7 Tage für G-CSF oder GM-CSF und für 14 Tage für pegyliertes G-CSF ohne Unterstützung erfolgen).
   4. ALT und AST: ≤ 2,5 x Obergrenze normal .
   5. eGFR: ≥ 30 ml/min basierend auf der Berechnung der modifizierten Diät bei Nierenerkrankung 4 mit variabler Formel oder der Kreatin-Clearance, gemessen durch eine 24-Stunden-Urinsammlung.
   6. Gesamtbilirubin: Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (isoliertes Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes mit konjugiertem [direktem] Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes ist für Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom zulässig).
   7. Albuminkorrigiertes Serumcalcium: ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) oder freies ionisiertes Calcium ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l).
10. Eine Patientin im gebärfähigen Alter muss beim Screening und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen hochempfindlichen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (β humanes Choriongonadotropin [β hCG]) haben und muss währenddessen weiteren Urin- oder Serum-Schwangerschaftstests zustimmen die Studium.

11. Eine Patientin muss:

    1. Nicht im gebärfähigen Alter, oder
    2. Im gebärfähigen Alter und

    ich. Wahre Enthaltsamkeit praktizieren; oder ii. Einen einzigen Partner haben, der vasektomiert ist; oder iii. Anwendung von 2 wirksamen Verhütungsmethoden (mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode).

    HINWEIS: Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

    • ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt.
    • Ist seit > 2 Jahren amenorrhoisch ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte und hat nach Screening-Bewertung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich.
    • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.

    HINWEIS: Der Patient muss zustimmen, das Obige während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortzusetzen.

    HINWEIS: Wenn eine Patientin nach Beginn der Studie gebärfähig wird, muss die Patientin Punkt (b) wie oben beschrieben erfüllen. Wenn der Fortpflanzungsstatus einer Patientin fraglich ist, sollte eine zusätzliche Untersuchung in Erwägung gezogen werden.

    HINWEIS: Eine Wechselwirkung zwischen hormoneller Empfängnisverhütung und Talquetamab oder Teclistamab wurde nicht formell untersucht. Daher ist nicht bekannt, ob Talquetamab oder Teclistamab die Wirksamkeit der Verhütungsmethode verringern können.

12. Eine Patientin muss zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zu spenden oder für die zukünftige Verwendung zum Zwecke der assistierten Reproduktion einzufrieren. Eine Patientin sollte vor Beginn der Studienbehandlung eine Aufbewahrung der Eizellen in Betracht ziehen, da Anti-Krebs-Behandlungen die Fruchtbarkeit beeinträchtigen können.

13. Ein männlicher Patient muss während der Studie und für mindestens 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kondom tragen, wenn er Aktivitäten nachgeht, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglichen. Wenn die Partnerin des männlichen Patienten eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss der männliche Patient Kondome (mit oder ohne Spermizid) verwenden und die Partnerin des männlichen Patienten muss ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, da Kondome reißen oder auslaufen können.

    HINWEIS: Wenn der männliche Patient vasektomiert wird, muss er immer noch ein Kondom tragen (mit oder ohne spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen), aber seine Partnerin muss keine Verhütung anwenden.

14. Ein männlicher Patient muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden. Männliche Patienten sollten vor Beginn der Studienbehandlung eine Spermakonservierung in Betracht ziehen, da Krebsbehandlungen die Fruchtbarkeit beeinträchtigen können.
15. Der Patient muss willens und in der Lage sein, sich an die in diesem Protokoll festgelegten Einschränkungen des Lebensstils zu halten.
16. Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert vom National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria for AE [NCI-CTCAE], Version 5.0, müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme mit Ausnahme von Alopezie ≤ Grad 1 sein.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere oder aktuelle systemische Therapie oder SZT für Plasmazelldyskrasie, mit Ausnahme von 1 Antimyelom-Behandlungszyklus oder der Notfallanwendung einer Kurzbehandlung (entsprechend Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) von Kortikosteroiden vor der Behandlung während der Wartezeit für Ergebnisse der genetischen Analyse. Ein Therapiezyklus kann die Behandlung mit Proteasom-Inhibitoren, immunmodulatorischen Arzneimitteln, Alkylatoren und Kortikosteroiden und/oder monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern (d. h. Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason, D-VTD, Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason oder Bortezomib-Cyclophosphamid) umfassen. Dexamethason, sind gültige Optionen).
2. Periphere Neuropathie oder neuropathischer Schmerz Grad 2 oder höher, wie in NCI-CTCAE Version 5 definiert.
3. Der Patient hat eine Diagnose von primärer Leichtketten-Amyloidose, monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), schwelendem multiplem Myelom (SMM), Plasmazellleukämie oder aktivem POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Protein und Hautveränderungen). Zeitpunkt der Vorführung.

4. Myelodysplastisches Syndrom oder aktive Malignome (d. h. Fortschreiten oder Behandlungsänderung in den letzten 24 Monaten erforderlich) mit Ausnahme von rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom. Die einzigen erlaubten Ausnahmen sind Malignome, die innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurden und als vollständig geheilt gelten:

   1. Nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (solitäre Ta-papilläre Urothel-Neoplasie von geringer Malignität oder niedrigem Grad, < 3 cm, kein Carcinoma in situ).
   2. Hautkrebs (Nicht-Melanom-Hautkrebs, der mit einer kurativen Therapie behandelt wird, oder ein lokalisiertes Melanom, das nur mit einer kurativen chirurgischen Resektion behandelt wird).
   3. Nichtinvasiver Gebärmutterhalskrebs.
   4. Lokalisierter Prostatakrebs (M0, N0) mit einem Gleason-Score von ≤ 7a, nur lokal behandelt (radikale Prostatektomie/Strahlentherapie/Fokaltherapie).
   5. Brustkrebs: adäquat behandeltes lobuläres Carcinoma in situ oder duktales Carcinoma in situ, lokalisierter Brustkrebs und Einnahme von Antihormonen.
   6. Andere bösartige Erkrankungen, die mit minimalem Rezidivrisiko als geheilt gelten.
5. Der Patient hat ZNS oder zeigt klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung eines multiplen Myeloms. Bei Verdacht auf eines der beiden sind ein negatives MRT des gesamten Gehirns und eine lumbale Zytologie erforderlich.
6. Die Patientin ist schwanger, stillt oder plant, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden.
7. Der Patient plant, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kind zu zeugen.
8. Der Patient ist gleichzeitig in eine andere interventionelle klinische Studie eingeschrieben.
9. Der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.
10. Plasmapherese innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung, definiert als C1D1 von D-VRD.
11. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem Forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass FEV1-Tests bei Patienten mit bekannter oder vermuteter COPD oder Asthma erforderlich sind und Patienten ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts ist.
12. Mäßiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 24 Monate (siehe ANHANG 20) oder unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. Beachten Sie, dass FEV1-Tests bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Asthma erforderlich sind und Patienten ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts ist.
13. Der Patient hat eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber anderen molekularen Antikörpern.

14. Der Patient hatte innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung der Studienbehandlung eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung oder wird sich nicht vollständig von der Operation erholt haben oder während der Zeit, in der der Patient voraussichtlich in der Studie behandelt wird, eine größere Operation geplant haben oder innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments.

    HINWEIS: Patienten mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen. Kyphoplastie oder Vertebroplastie gelten nicht als größere Operation. Wenn Zweifel bestehen, ob ein Eingriff als größere Operation angesehen wird, muss der Prüfarzt den zuständigen Vertreter des Sponsors konsultieren und alle Probleme lösen, bevor er einen Patienten in die Studie einschreibt.

15. Vorherige oder gleichzeitige Exposition gegenüber einem der folgenden Stoffe im angegebenen Zeitrahmen vor Beginn der Studienbehandlung:

    • Anderer Prüfimpfstoff als SARS-CoV-2-Impfstoff zugelassen/in Gebrauch unter Notfallzulassung innerhalb von 4 Wochen.
    • Attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen. Es können abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe verabreicht werden, die Reaktion auf solche Impfstoffe kann jedoch nicht vorhergesagt werden.
    • Therapie mit monoklonalen Antikörpern innerhalb von 21 Tagen (nicht zur Behandlung des multiplen Myeloms).
16. Hat innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung einen starken CYP3A4-Induktor erhalten (Flockhart 2021).
17. Eine maximale kumulative Dosis von Kortikosteroiden von ≥ 140 mg Prednison oder Äquivalent innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Tec-Dara oder Tal-Dara (schließt keine Medikamente zur Vorbehandlung ein).
18. Allergie, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Bor oder Mannitol, Kortikosteroiden, monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe Prüfarztbroschüre und entsprechende Packungsbeilagen) oder Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten oder Lenalidomid.

19. Vorhandensein der folgenden Herzerkrankungen:

    1. kongestive Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association.
    2. Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
    3. Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder unerklärlichen Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydratation zurückzuführen sind.
    4. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante EKG-Anomalien.
20. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder Krampfanfall innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF).

21. Eines der folgenden:

    1. Hepatitis-B-Infektion (dh HBsAg- oder HBV-DNA-positiv). Bei unklarem Infektionsstatus sind zur Bestimmung des Infektionsstatus quantitative Viruswerte erforderlich.
    2. Aktive Hepatitis-C-Infektion, gemessen durch positive Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV)-RNA-Tests. Patienten mit HCV-Antikörper-Positivität in der Vorgeschichte müssen sich einem HCV-RNA-Test unterziehen. Wenn ein Patient mit chronischer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte (definiert sowohl als HCV-Antikörper- als auch HCV-RNA-positiv) eine antivirale Therapie abgeschlossen hat und mindestens 12 Wochen nach Abschluss der Therapie nachweisbare HCV-RNA aufweist, ist der Patient für die Studie geeignet.

22. Gleichzeitiger medizinischer oder psychiatrischer Zustand oder eine Krankheit, die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden, wie z.

    1. Unkontrollierter Diabetes
    2. Akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung
    3. Nachweis einer aktiven systemischen Virus-, Pilz- oder Bakterieninfektion, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert.
    4. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung. mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis, die derzeit basierend auf klinischen Symptomen und Labortests euthyreot ist.
    5. Behinderung durch psychiatrische Erkrankungen (z. B. Alkohol- oder Drogenmissbrauch), schwere Demenz oder veränderter Geisteszustand.
    6. Jedes andere Problem, das die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung am Prüfzentrum zu erhalten oder zu tolerieren, die Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen, oder eine Erkrankung, bei der nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme nicht im besten Interesse des Prüfarztes wäre Patienten beeinträchtigen (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten.
    7. Vorgeschichte der Nichteinhaltung empfohlener medizinischer Behandlungen.