Teklistamab-daratumumab i talquestamab-daratumumab w nowo rozpoznanym szpiczaku mnogim wysokiego ryzyka (GEM-TECTAL)

Kryteria przyjęcia:

1. W opinii badacza pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.
2. Pacjent wyraził dobrowolną pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem lub częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
3. Pacjent ma ≥ 18 lat (lub wiek zgody w jurysdykcji, w której odbywa się badanie) w momencie wyrażenia świadomej zgody.

4. Pacjent ma udokumentowane rozpoznanie szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami diagnostycznymi IMWG, z co najmniej jedną z następujących cech wysokiego ryzyka:

   1. FISH wysokiego ryzyka: amplifikacje del(17p), t(4;14), t(14;16) i 1q.
   2. R-ISS 3
   3. Obecność choroby pozaszpikowej, definiowanej jako obecność zmian okołoszpikowych lub plazmocytomy pozaszpikowej.

   Uwaga: W celu uzyskania reprezentatywnej populacji z cechami wysokiego ryzyka, u 50% włączonych pacjentów będzie występowała choroba ultrawysokiego ryzyka zdefiniowana jako: i) R-ISS 3; ii) Podwójne trafienie (co najmniej dwie nieprawidłowości cytogenetyczne wysokiego ryzyka); iii) Jedna nieprawidłowość cytogenetyczna wysokiego ryzyka + choroba pozaszpikowa.

5. Podczas badania przesiewowego u pacjenta występuje mierzalna choroba wydzielnicza, zdefiniowana jako białko monoklonalne w surowicy ≥ 0,5 g/dl lub białko monoklonalne (łańcuch lekki) w moczu ≥ 200 mg/24 h. W przypadku pacjentów, u których chorobę można zmierzyć jedynie za pomocą wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy, FLC immunoglobuliny w surowicy powinien wynosić ≥ 10 mg/dl (100 mg/l), przy nieprawidłowym stosunku FLC immunoglobuliny kappa lambda w surowicy.

6. Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe warunki:

   1. Brak wykrywalnego miana wirusa (tj. < 50 kopii/ml) podczas badania przesiewowego
   2. Liczba CD4+ > 300 komórek/mm3 podczas skriningu
   3. Brak zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego zakażenie oportunistyczne w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego
   4. Otrzymywanie HAART. Wszelkie zmiany w HAART spowodowane opornością/progresją powinny wystąpić co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym. Zmiana HAART z powodu toksyczności jest dozwolona do 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.

   Uwaga: HAART, który mógłby zakłócać badane leczenie, jest wykluczony (skonsultuj się ze sponsorem w celu uzyskania przeglądu leków przed randomizacją/włączeniem).

7. Pacjenci kwalifikujący się do przeszczepu w wieku ≤ 70 lat (młodzi i kwalifikujący się do przeszczepu) lub pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepu ze zmodyfikowaną oceną słabości ECOG-PS wynoszącą 0-1 (osoby starsze zdolne).
8. Stan sprawności pacjenta w skali ECOG wynosi 0, 1 lub 2.

9. Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję narządów, określoną przez:

   1. Hemoglobina: ≥ 8 g/dl (≥ 5 mmol/l; bez uprzedniej transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym; dozwolone jest stosowanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).
   2. Płytki krwi: ≥ 75 x 109/l u pacjentów, u których < 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego stanowią komórki plazmatyczne i ≥ 50×109/l u pacjentów, u których ≥ 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego stanowią komórki plazmatyczne (bez wsparcia transfuzji lub agonistą receptora trombopoetyny w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym).
   3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥ 1,0 x 109/l (uprzednie podanie czynnika wzrostu jest dozwolone, ale musi być bez wsparcia przez 7 dni w przypadku G-CSF lub GM-CSF i przez 14 dni w przypadku pegylowanego G-CSF).
   4. AlAT i AspAT: ≤ 2,5 x górna granica normy.
   5. eGFR: ≥ 30 ml/min w oparciu o Zmodyfikowaną Dietę w Chorobie Nerek 4 zmienną Obliczoną Formułę lub klirens kreatyny mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu.
   6. Bilirubina całkowita: Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (izolowana bilirubina całkowita ≥ 1,5 x górna granica normy z bilirubiną sprzężoną [bezpośrednią] < 1,5 x górna granica normy jest dopuszczalna u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta).
   7. Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o albuminę: ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) lub wolny zjonizowany wapń ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l).
10. Pacjentka w wieku rozrodczym musi mieć ujemny bardzo czuły test ciążowy z moczu lub surowicy (β-gonadotropina kosmówkowa [β hCG]) podczas badania przesiewowego i w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz musi wyrazić zgodę na dalsze testy ciążowe z moczu lub surowicy podczas badania.

11. Pacjentka musi być:

    1. Nie mogących zajść w ciążę lub
    2. O zdolności rozrodczej i

    I. Praktykowanie prawdziwej abstynencji; lub II. Mieć jedynego partnera po wazektomii; lub iii. Praktykowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji (co najmniej 1 wysoce skuteczna metoda antykoncepcji).

    UWAGA: Potencjał niezdolny do zajścia w ciążę jest zdefiniowany w następujący sposób (powody inne niż medyczne):

    • ≥ 45 lat i nie miesiączkuje od > 1 roku.
    • Brak miesiączki przez ponad 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników w wywiadzie, a wartość hormonu folikulotropowego w ocenie przesiewowej jest w zakresie pomenopauzalnym.
    • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.

    UWAGA: Pacjent musi wyrazić zgodę na kontynuowanie powyższych działań przez cały czas trwania badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    UWAGA: Jeśli pacjentka stanie się zdolna do zajścia w ciążę po rozpoczęciu badania, pacjentka musi zastosować się do punktu (b), jak opisano powyżej. Jeśli status rozrodczy pacjenta jest wątpliwy, należy rozważyć dodatkową ocenę.

    UWAGA: Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między antykoncepcją hormonalną a talquetamabem lub teklistamabem. Dlatego nie wiadomo, czy talquetamab lub teklistamab mogą zmniejszać skuteczność metody antykoncepcji.

12. Pacjentka musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, komórek jajowych) ani ich zamrażanie do wykorzystania w przyszłości w celu rozrodu wspomaganego w trakcie badania i przez 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentka powinna rozważyć zakonserwowanie komórek jajowych przed zastosowaniem badanego leku, ponieważ leczenie przeciwnowotworowe może upośledzać płodność.

13. Pacjent płci męskiej musi nosić prezerwatywę podczas wykonywania jakiejkolwiek czynności, która umożliwia przejście ejakulatu innej osobie w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli partner pacjenta jest kobietą w wieku rozrodczym, pacjent musi stosować prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym lub bez), a partnerka pacjenta musi również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, ponieważ prezerwatywy mogą pęknąć lub przeciekać.

    UWAGA: Jeśli pacjent płci męskiej jest po wazektomii, nadal musi nosić prezerwatywę (z lub bez pianki/żelu/folii/kremu/czopka) ale jego partnerka nie musi stosować antykoncepcji.

14. Pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w celu reprodukcji podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni powinni rozważyć zachowanie nasienia przed zastosowaniem badanego leku, ponieważ leczenie przeciwnowotworowe może upośledzać płodność.
15. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania ograniczeń stylu życia określonych w tym protokole.
16. Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem (zdefiniowane przez National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria for AEs [NCI-CTCAE], wersja 5.0) muszą być ≤ stopnia 1 w momencie włączenia, z wyjątkiem łysienia.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza lub bieżąca terapia ogólnoustrojowa lub SCT w przypadku jakiejkolwiek dyskrazji komórek plazmatycznych, z wyjątkiem 1 cyklu leczenia przeciwszpiczakowego lub nagłego zastosowania krótkiego kursu (odpowiednik deksametazonu 40 mg/dobę przez maksymalnie 4 dni) kortykosteroidów przed leczeniem w oczekiwaniu za wyniki analizy genetycznej. Cykl terapii może obejmować leczenie inhibitorami proteasomu, lekami immunomodulującymi, alkilatorami i kortykosteroidami i/lub przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD38 (tj. deksametazon, są ważnymi opcjami).
2. Neuropatia obwodowa lub ból neuropatyczny stopnia 2. lub wyższego, zgodnie z definicją NCI-CTCAE wersja 5.
3. U pacjenta rozpoznano pierwotną amyloidozę łańcuchów lekkich, gammapatię monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (MGUS), tlącego się szpiczaka mnogiego (SMM), białaczkę plazmocytową lub aktywny zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białko M i zmiany skórne) w czas seansu.

4. Zespół mielodysplastyczny lub aktywny nowotwór złośliwy (tj. postępujący lub wymagający zmiany leczenia w ciągu ostatnich 24 miesięcy) inny niż nawrotowy/oporny na leczenie szpiczak mnogi. Jedynymi dozwolonymi wyjątkami są nowotwory leczone w ciągu ostatnich 24 miesięcy, które uważa się za całkowicie wyleczone:

   1. Nieinwazyjny rak pęcherza moczowego (pojedynczy brodawkowaty nowotwór urotelialny o niskim stopniu złośliwości lub niskim stopniu złośliwości, < 3 cm, bez raka in situ).
   2. Rak skóry (rak skóry niebędący czerniakiem leczony terapią leczniczą lub czerniak miejscowy leczony wyłącznie chirurgiczną resekcją leczniczą).
   3. Nieinwazyjny rak szyjki macicy.
   4. Zlokalizowany rak gruczołu krokowego (M0, N0) z wynikiem Gleasona ≤ 7a, leczony wyłącznie miejscowo (radykalna prostatektomia/radioterapia/leczenie ogniskowe).
   5. Rak piersi: odpowiednio leczony rak zrazikowy in situ lub rak przewodowy in situ, zlokalizowany rak piersi i otrzymujący leki antyhormonalne.
   6. Inny nowotwór, który uważa się za wyleczony przy minimalnym ryzyku nawrotu.
5. Pacjent ma ośrodkowy układ nerwowy lub wykazuje kliniczne objawy zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych szpiczaka mnogiego. Jeśli istnieje podejrzenie, wymagane jest negatywne MRI całego mózgu i cytologia lędźwiowa.
6. Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
7. Pacjent planuje spłodzić dziecko podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
8. Pacjent jest jednocześnie włączony do innego interwencyjnego badania klinicznego.
9. Pacjent otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badanej terapii. Pacjenci muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
10. Plazmafereza w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia badanego zdefiniowana jako C1D1 D-VRD.
11. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej. Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest wymagane u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzewaną POChP lub astmą, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 < 50% wartości należnej.
12. Umiarkowana lub ciężka astma uporczywa w ciągu ostatnich 24 miesięcy (patrz ZAŁĄCZNIK 20) lub niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji. Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest wymagane u pacjentów z rozpoznaniem lub podejrzeniem astmy, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 < 50% wartości należnej.
13. U pacjenta znana jest natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na inne przeciwciała molekularne.

14. Pacjent przeszedł poważną operację lub doznał znacznego urazu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub nie w pełni wyzdrowieje po zabiegu chirurgicznym lub ma zaplanowaną poważną operację w okresie, w którym pacjent ma być leczony w ramach badania lub w ciągu 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku.

    UWAGA: W zabiegu mogą brać udział pacjenci, u których planowane są zabiegi chirurgiczne przeprowadzane w znieczuleniu miejscowym. Kyfoplastyka lub wertebroplastyka nie są uważane za poważną operację. W przypadku wątpliwości, czy zabieg można uznać za poważną operację, przed włączeniem pacjenta do badania badacz musi skonsultować się z odpowiednim przedstawicielem sponsora i rozwiązać wszelkie problemy.

15. Wcześniejsza lub równoczesna ekspozycja na którykolwiek z poniższych czynników w określonych ramach czasowych przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    • Szczepionka badawcza inna niż szczepionka SARS CoV-2 zatwierdzona/stosowana w trybie pilnym w ciągu 4 tygodni.
    • Żywa, atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak nie można przewidzieć odpowiedzi na takie szczepionki.
    • Terapia przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 21 dni (nie stosować w leczeniu szpiczaka mnogiego).
16. Otrzymał silny induktor CYP3A4 w ciągu 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem badanego leczenia (Flockhart 2021).
17. Maksymalna skumulowana dawka kortykosteroidów ≥ 140 mg prednizonu lub ekwiwalentu w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki Tec-Dara lub Tal-Dara (nie obejmuje leków stosowanych przed leczeniem).
18. Alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na bor lub mannitol, kortykosteroidy, przeciwciała monoklonalne lub białka ludzkie lub ich substancje pomocnicze (patrz Broszura Badacza i odpowiednie ulotki dołączone do opakowania) lub nadwrażliwość na produkty pochodzenia ssaków lub lenalidomid.

19. Obecność następujących chorób serca:

    1. Zastoinowa niewydolność serca III lub IV stopnia według New York Heart Association.
    2. Zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    3. Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu lub niewyjaśnionych omdleń, które nie mają charakteru wazowagalnego ani nie są spowodowane odwodnieniem.
    4. Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG.
20. Udar, przemijający napad niedokrwienny lub napad padaczkowy w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody (ICF).

21. Którekolwiek z poniższych:

    1. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (tj. dodatni wynik HBsAg lub HBV-DNA). W przypadku, gdy status zakażenia jest niejasny, do określenia statusu zakażenia niezbędne są ilościowe poziomy wirusa.
    2. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C mierzone dodatnim wynikiem testu kwasu rybonukleinowego (HCV)-RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał HCV muszą zostać poddani badaniu HCV-RNA. Jeśli pacjent z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C w wywiadzie (zdefiniowany zarówno jako przeciwciało HCV, jak i HCV-RNA dodatni) zakończył terapię przeciwwirusową i ma niewykrywalne HCV-RNA przez co najmniej 12 tygodni po zakończeniu terapii, kwalifikuje się do badania.

22. Współistniejący stan lub choroba medyczna lub psychiatryczna, która może wpływać na procedury badania lub wyniki, lub która w opinii badacza mogłaby stanowić zagrożenie dla udziału w tym badaniu, na przykład:

    1. Niekontrolowana cukrzyca
    2. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc
    3. Dowody na aktywne ogólnoustrojowe zakażenie wirusowe, grzybicze lub bakteryjne, wymagające ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej.
    4. Historia aktywnej choroby autoimmunologicznej. z wyjątkiem pacjentów z bielactwem, cukrzycą typu I i przebytym autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, u których obecnie na podstawie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych stwierdza się stan eutyreozy.
    5. Zaburzenia psychiczne powodujące niepełnosprawność (np. nadużywanie alkoholu lub narkotyków), ciężka demencja lub zmieniony stan psychiczny.
    6. Wszelkie inne kwestie, które mogłyby osłabić zdolność pacjenta do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia w ośrodku badawczym, zrozumienia świadomej zgody lub jakiegokolwiek stanu, w przypadku którego, w opinii badacza, udział nie byłby w najlepszym interesie pacjenta pacjenta (np. zagrozić dobremu samopoczuciu) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę określoną w protokole.
    7. Historia nieprzestrzegania zalecanych zabiegów medycznych.