ATTRv におけるバイオマーカーとしての NfL の前向き評価 (NfLInATTRv)

はじめに、背景、および理論的根拠 ATTR アミロイドーシスは、神経、心臓、胃腸管などの複数の組織におけるミスフォールド TTR タンパク質の沈着によって引き起こされる、まれで進行性の身体障害を引き起こす疾患です。 この疾患は、TTR タンパク質のミスフォールドまたは野生型バリアントによって引き起こされる可能性があります。 多発性神経障害 (PN) と心筋症 (CM) は最も頻繁に見られる 2 つの表現型であり、多くの患者は PN と CM が混在した状態を持っています。

PN の存在と程度、および ATTR アミロイドーシスによって引き起こされる障害を研究するにはさまざまな方法があります（例: mNIS+7、Norfol、QoL-DN）、これらの方法は、病原性 TTR 変異を保有する患者の疾患発症または治療を受けている患者の PN 進行を検索するには十分な感度がない可能性があります。 さらに、利用可能な方法の中には、難しくて時間がかかるものもあります。 このため、PN 研究や hATTR アミロイドーシス患者の追跡調査に役立つ高感度のバイオマーカーが必要とされています。

NfL は、中枢神経系および末梢神経系の両方の障害による神経損傷のバイオマーカーとしてよく知られていますが、最近、hATTR アミロイドーシス患者における神経損傷の潜在的なバイオマーカーとして評価されています。

この研究の結果は、さまざまな疾患特有の治療選択肢に応じたこのバイオマーカーのレベルの変化や、NfLレベルとさまざまな臨床評価の間の相関関係を確立することにより、hATTRアミロイドーシスPN患者におけるNfLの潜在的な価値を理解することに貢献する可能性がある。

目的

主な目的 研究の主な目的は、症候性 hATTR アミロイドーシス患者における多発性神経障害の重症度、進行および治療に対する反応のバイオマーカーとしての NfL の可能性を確立することです。

方法

研究デザイン 薬物を用いた前向き単中心縦断観察研究

集団 病原性TTR変異を伴う多発性神経障害を伴うhATTRアミロイドーシスの成人（ベースライン時のNISスコアが5〜130点）は、参照センター（FPG）に関連する臨床診療ガイドラインに定義された基準に従って登録されます。

包含基準

• TTR疾患原因変異が確認された多発性神経障害を伴うhATTRアミロイドーシスの成人患者（ベースライン時のNISスコアが5～130点）。
• 遺伝子サイレンサー（パチシランまたはイノテルセン）およびTTR安定剤（用量20または61 mgのタファミジス）によるhATTRアミロイドーシス療法を受けている患者。
• 研究に参加することに同意した患者。

除外基準

• 18歳未満の患者
• 妊娠中の女性
• 研究への参加に同意を拒否した患者。

研究期間 計画された研究への登録期間は、地域の倫理委員会による承認日から 12 か月です。 各患者につき 3 回の来院が予定されています (ベースライン、9 か月および 18 か月)。 したがって、各患者の研究への参加期間は 18 か月となります。 研究の総期間は 36 か月で、そのうち最後の 6 か月はデータ分析と科学的成果に当てられます。

エンドポイント

主要評価項目 症候性 hATTR アミロイドーシス患者の多発性神経障害の重症度、進行、および治療に対する反応のバイオマーカーとしての NfL の可能性を、ベースライン時および追跡 9 か月および 18 か月後の hATTR アミロイドーシス患者の血清 NfL レベルに関して確立すること。上。

二次エンドポイント NfL レベルと疾患の重症度および進行の尺度との間の相関関係を評価します。

手順 登録時にすべての患者の人口統計および人体測定データが収集されます。 また、以下の評価を実施します。

血漿 NfL レベル NfL レベルは、ベースライン、9 か月目および 18 か月目に測定されます。 血清NfL測定は、研究の開始者であるGemelli PolyclinicのElla装置（ProteinSimple、サンノゼ）を使用するSimple Plexカートリッジで行われます。

変数

登録されたすべての患者は、各時点で次の評価を受けます。

• 家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）の段階
• 多発性神経障害障害スコア (PND)
• 神経障害障害スコア (NIS)
• 複合性自律神経失調症検査（CADT）
• アンケート ノーフォークの生活の質 - 糖尿病性神経障害 (ノーフォーク Qol-DN)
• 心臓学的評価（心エコー図および臨床検査）
• 自律神経失調症の評価（Sudoscan）
• 腎臓および/または胃腸の評価 (臨床検査および的を絞った質問)
• 臨床検査（NT-proBNP、トロポニン、クレアチニン、尿検査、肝酵素）

統計分析計画

サンプルサイジング これは、参照センターで年間に限られた数の患者が観察される希少疾患研究であり、純粋に記述的な研究の主要評価項目によって正当化されるため、正式なサンプルサイジングは必要ありません。 したがって、参照構造に属するすべての被験者は、登録予定の 12 か月以内に登録されます。 これらの観点から、サンプルは 40 人の被験者であると推定されます。

統計分析 サンプルは、記述統計手法を通じて、人口統計学的、人体測定学的、臨床的、操作変数で記述されます。 詳細には、質的変数は絶対頻度と相対パーセンテージとして表されます。 一方、量的変数は、正規分布しているかどうかにかかわらず、それぞれ平均値と標準偏差 (SD)、または中央値と四分位範囲 (IQR) として報告されます。 それらの分布は、シャピロ ウィルクの検定によって事前に評価されます。 ベースライン時の血清NfLレベルと人口統計データ（発症年齢、評価時の年齢、罹患期間）、臨床スケール（FAPステージ、PND、NIS、NIS-LLスコア）、アンケート（CADT、ノークフォーク）との相関関係の評価QuL-DN) および機器証拠 (全身および手の Sudoscan、心室中隔の厚さ、心臓マーカー) は、必要に応じて、スピアマン相関検査またはピアソン相関検査を通じて実行されます。 結果は、R パッケージ「ggpubr」[8]、「ggplot2」、「ggprism」および「ggsignif」[9-11]を通じて構築されたヒートマップの形式でさらにグラフ化されます。 それぞれ 9 か月と 18 か月の NFL レベルと上記のパラメーターとの関係は、反復測定の混合モデル (MMRM) を通じてさらに調査されます。 モデルには、治療終了時の結果パラメーター (NFL) が含まれます。 固定効果には、発症年齢と罹患期間、カテゴリ変数としての追跡時点（ベースライン、9 か月または 18 か月）、およびベースラインの結果パラメーター値が含まれます。 反復測定間の相関は、複合対称構造による反復効果を使用してモデル化されます。 モデルは、R パッケージ「lme4」および「lmertest」を使用してレンタルされます [12,13]。 これらのモデルを小さなサンプルで使用するには、R パッケージ「pbkrtest」[14] を使用したブートストラップ リサンプリングによって Bartlett タイプの調整が行われます。 実際、大きなサンプルのカイ二乗分布に対する最尤 T 検定 (LR) 統計量の近似は、低スケールでは正確ではないことを考慮して、バートレット補正は、調整項を含む補正項で除算されます。これは、T 統計量の帰無分布の最初の瞬間の推定値です。 統計的有意性は、p 値 <0.05 に設定されます。 すべての分析は R ソフトウェア バージョン 4.2.0 (CRAN ® 、R Core、ウィーン、オーストリア、2022) で実行されます [15]。

安全性/有害事象の管理 定義 「有害事象」とは、医薬品を投与された人に発生する、その治療と必ずしも因果関係を持たない有害な臨床事象を意味します。

「副作用」とは、通常の使用条件下での医薬品の認可された使用だけでなく、投薬ミスや、誤用や乱用を含む、販売認可に与えられた適応に従わない使用によっても生じる、意図しない有害な反応を意味します。医薬品。

「重篤な副作用」とは、以下を引き起こす副作用を意味します。

• 死
• 生命を脅かす、
• 入院または入院の延長、
• 重度または永久的な無効、
• 先天異常/先天異常、
• その他の臨床的に関連する状態。

有害事象の管理 疑わしい副作用を特定する目的で、すべての有害事象が収集、記録され、重症度および治験薬および非治験医薬品との関係が評価されます。

副作用の疑いがある場合は、重症度にかかわらず、DM 2015 年 4 月 30 日および GVP (Good Vigilance Practices) モジュール VI に規定されている市販後医薬品安全性監視フローに従って、AIFA への連絡により国家管轄当局に報告されます。全国ファーマコビジランス ネットワークに参加するためのローカル ファーマコビジランス マネージャー、および必要に応じて倫理委員会に参加する。

薬物有害反応の疑いがある場合は、判明してから 48 時間以内に地域の医薬品監視マネージャーに報告する必要があり、生物学的医薬品による副作用の疑いがある場合は、遅くとも 36 時間以内に報告する必要があります。

研究管理 倫理的および規制上の考慮事項 この研究は、すべての該当する規制要件および現在の適正臨床基準 (GCP) ガイドラインに従って、Policlinico Gemelli の倫理委員会の承認であるプロトコールに従って実施されます。 GCP の遵守は、ヘルシンキ宣言の原則に従って、治験患者の権利、安全、福祉の保護を公的に保証します。

研究文書、機密保持、保持 研究に関連するすべての文書（個人データを含む）は、現地の法律および規制の要求に従って保管されます。

研究者は、すべての患者の機密性が確実に維持されるようにしなければなりません。

提出される書類では、患者は名前ではなく、患者に割り当てられた番号またはコードによって識別される必要があります。

研究の終了 研究の期間は、登録されたすべての患者の 18 か月時点での最後の NfL 測定の完了によって定義されます。

データの品質管理と品質保証 データ管理 次の患者健康情報 (PHI)/HIPAA 識別子がデータベースを通じて収集されます: 名前、医療登録番号、誕生日、性別、人種、身長、体重、病歴および手術歴、診断日。 、検査結果および画像検査の結果、組織学的所見、薬剤リスト、アレルギー、診療所および病院のメモ。 取得する情報は、調査研究の目的を達成するために必要な最小限に限られます。 この研究は、第一研究者のマルコ・ルイゲッティ博士によって監視されます。 データ (名前、姓、生年月日) はコード化されて Policlinico Gemelli (神経内科) に保管され、最初の研究者と研究グループのみがアクセスできます。

出版ポリシー 研究完了後、データは科学雑誌への出版および/または科学会議での伝達のために提出されるべきであると理解されています。