Prospektiv evaluering av NfL som en biomarkør i ATTRv (NfLInATTRv)

INNLEDNING, BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE ATTR-amyloidose er en sjelden og progressivt invalidiserende lidelse forårsaket av avsetning av feilfoldet TTR-protein i flere vev inkludert nerver, hjerte og mage-tarmkanalen. Sykdommen kan være forårsaket av en feilfoldet eller villtype variant av TTR-proteinet. Polynevropati (PN) og kardiomyopati (CM) er de to hyppigste fenotypene, og mange pasienter har et blandet bilde av PN og CM.

Det finnes forskjellige metoder for å undersøke eksistensen og omfanget av PN og funksjonshemmingen forårsaket av ATTR-amyloidose (f. mNIS+7, Norfol, QoL-DN), er disse metodene kanskje ikke sensitive nok til å søke etter sykdomsutbrudd hos pasienter med patogene TTR-varianter eller PN-progresjon hos pasienter som gjennomgår behandling. I tillegg kan noen av de tilgjengelige metodene være vanskelige og tidkrevende. Av denne grunn er det behov for sensitive biomarkører som kan hjelpe til med PN-forskning og oppfølging hos pasienter med hATTR-amyloidose.

NfL, en velkjent biomarkør for nerveskade på grunn av forstyrrelser i både sentral- og perifere nervesystem, har nylig blitt evaluert som en potensiell biomarkør for nerveskade hos pasienter med hATTR-amyloidose.

Resultatene av denne studien kan bidra til å forstå den potensielle verdien av NfL hos pasienter med hATTR amyloidose PN ved å etablere endringer i nivåer av denne biomarkøren som svar på ulike sykdomsspesifikke behandlingsalternativer og korrelasjonen mellom NfL-nivåer og ulike kliniske vurderinger.

MÅL

Primært mål Hovedmålet med studien er å etablere potensialet til NfL som en biomarkør for alvorlighetsgrad av polynevropati, progresjon og respons på behandling hos pasienter med symptomatisk hATTR-amyloidose.

METODER

Studiedesign Prospektiv monosentrisk longitudinell observasjonsstudie med legemiddel

Populasjon Voksne med hATTR-amyloidose med polynevropati med en patogen TTR-mutasjon (NIS-score mellom 5 og 130 poeng ved baseline) vil bli innrullert i henhold til kriteriene definert i retningslinjene for klinisk praksis knyttet til referansesenteret (FPG).

Inklusjonskriterier

• Voksne pasienter med hATTR-amyloidose med polynevropati med en bekreftet TTR-sykdomsfremkallende mutasjon (NIS-score mellom 5 og 130 poeng ved baseline).
• Pasienter på hATTR amyloidosebehandling med genlyddempere (patisiran eller inotersen) og TTR-stabilisatorer (tafamidis i doser på 20 eller 61 mg).
• Pasienter som ga samtykke til å delta i studien.

Eksklusjonskriterier

• Pasienter < 18 år
• Gravide kvinner
• Pasienter som nektet å gi sitt samtykke til å delta i studien.

Studiets varighet Innmeldingsperioden i det planlagte studiet er 12 måneder fra datoen for godkjenning av den lokale etiske komité. Tre besøk er planlagt for hver pasient (baseline; 9 og 18 måneder). Derfor vil forventet deltakelse i studien for hver pasient være 18 måneder. Den totale varigheten av studien vil være 36 måneder, hvorav de siste 6 månedene vil være dedikert til dataanalyse og vitenskapelig produksjon.

ENDEPUNKTER

Primært endepunkt Å etablere potensialet til NfL som en biomarkør for alvorlighetsgraden av polynevropati, progresjon og respons på behandling hos pasienter med symptomatisk hATTR-amyloidose, når det gjelder serum-NfL-nivåer til pasienter med hATTR-amyloidose ved baseline og etter 9 og 18 måneders oppfølging- opp.

Sekundære endepunkter Vurder korrelasjonen mellom NfL-nivåer og mål på sykdommens alvorlighetsgrad og progresjon.

PROSEDYRE Demografiske og antropometriske data vil bli samlet inn for alle pasienter på tidspunktet for registrering. I tillegg vil følgende evalueringer bli gjennomført.

NfL-nivåer i plasma NfL-nivåer vil bli målt ved baseline, ved 9 og 18 måneder. Serum NfL-målinger vil bli utført med Simple Plex-kassetter ved bruk av Ella-utstyr (ProteinSimple, San Jose) ved Gemelli Polyclinic, initiativtakeren til studien.

Variabler

Alle registrerte pasienter vil gjennomgå følgende vurderinger på hvert tidspunkt:

• Stadium av familiær amyloid polynevropati (FAP)
• Polynevropati funksjonshemmingspoeng (PND)
• nevropati impairment score (NIS)
• sammensatt autonom dysfunksjonstest (CADT)
• Spørreskjema Norfolk Livskvalitet - Diabetisk nevropati (Norfolk Qol-DN)
• Kardiologisk evaluering (ekkokardiogram og klinisk undersøkelse)
• Evaluering av dysautonomi (Sudoscan)
• Nyre- og/eller gastrointestinal evaluering (laboratorietester og målrettede spørsmål)
• Laboratorietester (NT-proBNP, troponin, kreatinin, urinanalyse, leverenzymer)

STATISTISK ANALYSEPLAN

Prøvestørrelse Siden dette er en sjelden sykdomsstudie hvor et begrenset antall pasienter per år observeres ved referansesenteret og begrunnes med det primære endepunktet til den rent beskrivende studien, er det ikke nødvendig med formell prøvestørrelse. Alle emner som tilhører referansestrukturen vil derfor bli påmeldt innen de 12 månedene som er beregnet for påmelding. Det er anslått i disse termene et utvalg på 40 fag.

Statistisk analyse Utvalget vil bli beskrevet i dets demografiske, antropometriske, kliniske, instrumentelle variabler, gjennom beskrivende statistiske teknikker. I detalj vil de kvalitative variablene uttrykkes som absolutte frekvenser og relative prosenter. Kvantitative variabler vil derimot bli rapportert som henholdsvis gjennomsnitt og standardavvik (SD) eller median og interkvartilområde (IQR), om de er normalfordelt eller ikke. Distribusjonen deres vil bli evaluert på forhånd av Shapiro Wilks test. Vurdering av korrelasjonen mellom serum NfL-nivåer ved baseline og demografiske data (alder ved debut, alder ved vurderingstidspunkt, sykdomsvarighet), kliniske skalaer (FAP-stadium, PND, NIS, NIS-LL-skår), spørreskjemaer (CADT, Norkfolk QuL-DN) og instrumentell bevis (Sudoscan på hel og hender, interventrikulær septaltykkelse, hjertemarkører) vil bli utført gjennom Spearman- eller Pearson-korrelasjonstesten, etter behov. Resultatene vil bli grafert videre i form av Heatmaps konstruert gjennom R-pakkene "ggpubr" [8], "ggplot2", "ggprism" og "ggsignif" [9-11]. Sammenhengen mellom NFL-nivåer ved henholdsvis 9 og 18 måneder og parametrene ovenfor vil bli undersøkt videre gjennom en blandet modell for gjentatte målinger (MMRM). Modellen vil inkludere utfallsparameteren (NFL) ved slutten av behandlingen. Faste effekter vil inkludere alder ved debut og sykdomsvarighet, oppfølgingstidspunkter som en kategorisk variabel (baseline, 9 eller 18 måneder), og baseline utfallsparameterverdier. Korrelasjoner mellom gjentatte målinger vil bli modellert ved hjelp av en repeterende effekt med en sammensatt symmetristruktur. Modellene vil bli leid med R-pakkene "lme4" og "lmertest" [12,13]. For å bruke disse modellene på små prøver, vil en Bartlett-type justering bli gjort ved bootstrap resampling med R-pakken "pbkrtest" [14]. Faktisk, tatt i betraktning at tilnærmingen av statistikken for maksimal sannsynlighet T-test (LR) til kjikvadratfordelingen i store utvalg ikke er nøyaktig på en lav skala, deler Bartlett-korreksjonen på et korreksjonsledd, med justeringsleddet er et estimat av det første øyeblikket av nullfordelingen av T-statistikken. Statistisk signifikans vil bli satt til en p-verdi <0,05. Alle analyser vil bli utført med R-programvareversjon 4.2.0 (CRAN ® , R Core, Wien, Østerrike, 2022) [15].

Sikkerhet/håndtering av uønskede hendelser Definisjoner Med «bivirkning» menes enhver skadelig klinisk hendelse som oppstår hos en person som har fått et legemiddel og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med slik behandling.

«Bivirkning» betyr den utilsiktede og skadelige reaksjonen som ikke bare er et resultat av autorisert bruk av et legemiddel under normale bruksforhold, men også fra medisineringsfeil og bruk som ikke er i samsvar med indikasjonene gitt i markedsføringstillatelsen, inkludert misbruk og misbruk av legemidlet.

"Alvorlig bivirkning" betyr en bivirkning som forårsaker:

• død
• livstruende,
• sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse,
• alvorlig eller varig invaliditet,
• medfødte anomalier/fødselsskader,
• annen klinisk relevant tilstand.

Håndtering av uønskede hendelser Alle uønskede hendelser vil bli samlet inn, registrert og evaluert for alvorlighetsgrad og forhold til undersøkelses- og ikke-undersøkelsesmedisiner med det formål å identifisere mistenkte bivirkninger.

Enhver mistenkt bivirkning vil bli rapportert til National Competent Authority - AIFA, uavhengig av alvorlighetsgraden, i henhold til farmakovigilansflyten etter markedsføring, gitt av DM 30. april 2015 og GVP (Good Vigilance Practices) modul VI, ved kommunikasjon til Lokal legemiddelovervåkingssjef for inkludering i det nasjonale legemiddelovervåkingsnettverket og, der det er nødvendig, til den etiske komiteen.

Mistenkte bivirkninger skal rapporteres til den lokale legemiddelovervåkingssjefen innen 48 timer etter at de er blitt kjent, og mistenkte bivirkninger fra biologiske legemidler skal rapporteres senest 36 timer.

STUDIELEDELSE Etiske og regulatoriske hensyn Denne studien vil bli utført i samsvar med protokollen, den etiske komiteens godkjenning av Policlinico Gemelli, med alle gjeldende regulatoriske krav og med gjeldende retningslinjer for god klinisk praksis (GCP). GCP-tilslutning sikrer offentlig beskyttelse av rettigheter, sikkerhet og velvære til prøvepasienter i samsvar med prinsippene i Helsingfors-erklæringen.

Studiedokumentasjon, konfidensialitet og oppbevaring All dokumentasjon (inkludert personopplysninger) knyttet til studien vil bli oppbevart i henhold til lokale lover og forskrifter.

Utforskeren skal sørge for at konfidensialiteten til alle pasienter opprettholdes.

På innsendte dokumenter skal pasienter ikke identifiseres med navn, men med nummer eller koder som er tildelt pasienten.

Slutt på studien Studiens varighet er definert av fullføringen av den siste NfL-målingen etter 18 måneder for alle pasienter som er registrert.

Datakvalitetskontroll og kvalitetssikring Databehandling Følgende pasienthelseinformasjon (PHI)/HIPAA-identifikatorer vil bli samlet inn gjennom en database: navn, medisinske registreringsnumre, fødselsdager, kjønn, rase, høyde, vekt, medisinsk og kirurgisk historie og dato for diagnoser , laboratorie- og bilderesultater, histologiske funn, medikamentlister, allergier, klinikk- og sykehusnotater. Informasjonen som innhentes vil være begrenset til det minimum som er nødvendig for å oppnå formålet med forskningsstudien. Denne studien vil bli overvåket av førsteetterforsker Dr. Marco Luigetti. Dataene (navn, etternavn, fødselsdato) vil bli kodet og lagret på Policlinico Gemelli (Department of Neurology) og vil kun være tilgjengelig for den første forskeren og studiegruppen.

Publiseringspolicy Det er forstått at etter fullføring av studien skal dataene sendes inn for publisering i et vitenskapelig tidsskrift og/eller for formidling på vitenskapelige konferanser.