NfL:n tuleva arviointi biomarkkerina ATTRv:ssä (NfLInATTRv)

JOHDANTO, TAUSTA JA PERUSTELUT ATTR-amyloidoosi on harvinainen ja asteittain vammauttava sairaus, jonka aiheuttaa väärin laskostuneen TTR-proteiinin kerääntyminen useisiin kudoksiin, mukaan lukien hermoihin, sydämeen ja maha-suolikanavaan. Taudin voi aiheuttaa TTR-proteiinin väärin laskostunut tai villityyppinen variantti. Polyneuropatia (PN) ja kardiomyopatia (CM) ovat kaksi yleisintä fenotyyppiä, ja monilla potilailla on sekalainen kuva PN:stä ja CM:stä.

PN:n olemassaolon ja laajuuden sekä ATTR-amyloidoosin aiheuttaman vamman tutkimiseen on erilaisia ​​menetelmiä (esim. mNIS+7, Norfol, QoL-DN), nämä menetelmät eivät ehkä ole tarpeeksi herkkiä etsimään taudin alkamista potilailla, joilla on patogeenisiä TTR-variantteja, tai PN:n etenemistä hoidossa olevilla potilailla. Lisäksi jotkin käytettävissä olevista menetelmistä voivat olla hankalia ja aikaa vieviä. Tästä syystä tarvitaan herkkiä biomarkkereita, jotka voivat auttaa PN-tutkimuksessa ja hATTR-amyloidoosipotilaiden seurannassa.

NfL, tunnettu sekä keskus- että ääreishermoston häiriöistä johtuvien hermovaurioiden biomarkkeri, on äskettäin arvioitu mahdolliseksi hermovaurion biomarkkeriksi potilailla, joilla on hATTR-amyloidoosi.

Tämän tutkimuksen tulokset voivat auttaa ymmärtämään NfL:n mahdollista arvoa potilailla, joilla on hATTR-amyloidoosi PN, määrittämällä muutoksia tämän biomarkkerin tasoissa vasteena erilaisille sairauskohtaisille hoitovaihtoehdoille ja korrelaatiolle NfL-tasojen ja erilaisten kliinisten arvioiden välillä.

TAVOITTEET

Ensisijainen tavoite Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on selvittää NfL:n potentiaali polyneuropatian vakavuuden, etenemisen ja hoitovasteen biomarkkerina potilailla, joilla on oireinen hATTR-amyloidoosi.

MENETELMÄT

Tutkimuksen suunnittelu Prospektiivinen yksikeskinen pitkittäinen havaintotutkimus lääkkeellä

Populaatio Aikuiset, joilla on hATTR-amyloidoosi ja polyneuropatia, jossa on patogeeninen TTR-mutaatio (NIS-pisteet lähtötilanteessa 5–130 pistettä), otetaan mukaan vertailukeskukseen (FPG) liittyvissä kliinisen käytännön ohjeissa määriteltyjen kriteerien mukaisesti.

Sisällyttämiskriteerit

• Aikuiset potilaat, joilla on hATTR-amyloidoosi ja polyneuropatia, joilla on vahvistettu TTR-sairautta aiheuttava mutaatio (NIS-pisteet 5–130 pistettä lähtötilanteessa).
• Potilaat, jotka saavat hATTR-amyloidoosihoitoa geeninvaimentimilla (patisiran tai inotersen) ja TTR-stabilisaattoreilla (tafamidis annoksilla 20 tai 61 mg).
• Potilaat, jotka ovat antaneet suostumuksensa osallistua tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit

• Alle 18-vuotiaat potilaat
• Raskaana olevat naiset
• Potilaat, jotka kieltäytyivät antamasta suostumustaan ​​osallistua tutkimukseen.

Tutkimuksen kesto Ilmoittautumisaika suunniteltuun tutkimukseen on 12 kuukautta paikallisen eettisen toimikunnan hyväksynnästä. Kullekin potilaalle suunnitellaan kolme käyntiä (perustilanne; 9 ja 18 kuukautta). Siksi kunkin potilaan odotettu osallistuminen tutkimukseen on 18 kuukautta. Tutkimuksen kokonaiskesto on 36 kuukautta, josta viimeiset 6 kuukautta on omistettu tiedon analysointiin ja tieteelliseen tuotantoon.

PÄÄTEPISTEET

Ensisijainen päätepiste Määrittää NfL:n potentiaali polyneuropatian vakavuuden, etenemisen ja hoitovasteen biomarkkerina potilailla, joilla on oireinen hATTR-amyloidoosi, mitattuna seerumin NfL-tasoilla potilailla, joilla on hATTR-amyloidoosi lähtötilanteessa ja 9 ja 18 kuukauden seurannan jälkeen. ylös.

Toissijaiset päätepisteet Arvioi korrelaatio NfL-tasojen ja taudin vakavuuden ja etenemisen mittareiden välillä.

MENETTELY Demografiset ja antropometriset tiedot kerätään kaikista potilaista ilmoittautumisen yhteydessä. Lisäksi suoritetaan seuraavat arvioinnit.

Plasman NfL-tasot NfL-tasot mitataan lähtötilanteessa 9 ja 18 kuukauden kohdalla. Seerumin NfL-mittaukset suoritetaan Simple Plex -patruunoilla käyttämällä Ella-laitteita (ProteinSimple, San Jose) Gemelli Polyclinicissä, tutkimuksen alullepanijassa.

Muuttujat

Kaikille ilmoittautuneille potilaille suoritetaan seuraavat arvioinnit jokaisena ajankohtana:

• Familiaalisen amyloidipolyneuropatian (FAP) vaihe
• Polyneuropatian vammaisuuspisteet (PND)
• neuropatian vajaatoimintapisteet (NIS)
• yhdisteen autonomisen toimintahäiriön testi (CADT)
• Kyselylomake Norfolk Elämänlaatu - Diabeettinen neuropatia (Norfolk Qol-DN)
• Kardiologinen arviointi (kaikukäyrä ja kliininen tutkimus)
• Dysautonomian arviointi (Sudoscan)
• Munuaisten ja/tai maha-suolikanavan arviointi (laboratoriokokeet ja kohdennettuja kysymyksiä)
• Laboratoriokokeet (NT-proBNP, troponiini, kreatiniini, virtsaanalyysi, maksaentsyymit)

TILASTOINEN ANALYYSISUUNNITELMA

Otoskoon määritys Koska kyseessä on harvinainen sairaustutkimus, jossa vertailukeskuksessa tarkkaillaan rajoitettu määrä potilaita vuodessa ja se on perusteltua puhtaasti kuvailevan tutkimuksen ensisijaisella päätepisteellä, muodollinen otoskoon määritys ei ole tarpeen. Siksi kaikki referenssirakenteeseen kuuluvat oppiaineet ilmoittautuvat ilmoittautumiselle varatun 12 kuukauden kuluessa. Näillä ehdoilla otokseksi arvioidaan 40 henkilöä.

Tilastollinen analyysi Otos kuvataan demografisilla, antropometrisilla, kliinisillä ja instrumentaalisilla muuttujilla kuvailevien tilastotekniikoiden avulla. Yksityiskohtaisemmin kvalitatiiviset muuttujat ilmaistaan ​​absoluuttisina frekvenssinä ja suhteellisina prosenttiosuuksina. Kvantitatiiviset muuttujat sitä vastoin raportoidaan keskimääräisinä ja keskihajonnana (SD) tai mediaani- ja kvartiilivälinä (IQR), vastaavasti, ovatko ne normaalijakautumat vai eivät. Niiden leviäminen arvioidaan etukäteen Shapiro Wilkin testillä. Korrelaation arviointi seerumin NfL-tasojen lähtötilanteessa ja demografisten tietojen (ikä alkaessa, ikä arviointihetkellä, taudin kesto), kliiniset asteikot (FAP-vaihe, PND, NIS, NIS-LL-pisteet), kyselylomakkeet (CADT, Norkfolk) välillä QuL-DN) ja instrumentaaliset todisteet (Sudoscan koko ja käsissä, kammioiden väliseinän paksuus, sydämen markkerit) suoritetaan Spearmanin tai Pearsonin korrelaatiotestillä tapauksen mukaan. Tulokset piirretään edelleen lämpökarttojen muodossa, jotka on rakennettu R-pakettien "ggpubr" [8], "ggplot2", "ggprism" ja "ggsignif" [9-11] kautta. NFL-tasojen välistä suhdetta 9 ja 18 kuukauden kohdalla ja edellä mainittuja parametreja tutkitaan edelleen sekamallilla toistuville mittauksille (MMRM). Malli sisältää tulosparametrin (NFL) hoidon lopussa. Kiinteät vaikutukset sisältävät iän puhkeamishetkellä ja taudin keston, seuranta-ajankohdat kategorisena muuttujana (perustaso, 9 tai 18 kuukautta) ja lähtötilanteen tulosparametrien arvot. Toistuvien mittausten väliset korrelaatiot mallinnetaan käyttämällä toistuvaa vaikutusta yhdistesymmetriarakenteella. Mallit vuokrataan käyttämällä R-paketteja "lme4" ja "lmertest" [12,13]. Jotta näitä malleja voidaan käyttää pienissä näytteissä, Bartlett-tyyppinen säätö tehdään bootstrap-uudelleennäytteenotolla R-paketilla "pbkrtest" [14]. Itse asiassa, kun otetaan huomioon, että suurimman todennäköisyyden T-testin (LR) tilaston approksimaatio khin neliöjakaumaan suurissa näytteissä ei ole tarkka alhaisella asteikolla, Bartlett-korjaus jakaa korjaustermillä säätötermillä. on arvio T-tilaston nollajakauman ensimmäisestä momentista. Tilastollinen merkitsevyys asetetaan p-arvoon <0,05. Kaikki analyysit suoritetaan R-ohjelmistoversiolla 4.2.0 (CRAN ® , R Core, Wien, Itävalta, 2022) [15].

Turvallisuus/haittatapahtumien hallinta Määritelmät "Haitallinen tapahtuma" tarkoittaa mitä tahansa haitallista kliinistä tapahtumaa, joka tapahtuu henkilössä, jolle on annettu lääkettä ja jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tällaiseen hoitoon.

"Haittavaikolla" tarkoitetaan tahatonta ja haitallista reaktiota, joka johtuu lääkkeen luvan saamisesta normaaleissa käyttöolosuhteissa, mutta myös lääkitysvirheistä ja käytöstä, joka ei ole markkinoille saattamista koskevassa luvassa annettujen ohjeiden mukaista, mukaan lukien lääkkeen väärinkäyttö ja väärinkäyttö. lääkettä.

"Vakava haittavaikutus" tarkoittaa haittavaikutusta, joka aiheuttaa:

• kuolema
• hengenvaarallinen,
• sairaalahoito tai sairaalahoidon pidentäminen,
• vakava tai pysyvä työkyvyttömyys,
• synnynnäiset epämuodostumat/sikiövauriot,
• muu kliinisesti merkittävä sairaus.

Haittavaikutusten hallinta Kaikki haittatapahtumat kerätään, kirjataan ja niiden vakavuus ja suhde tutkittaviin ja ei-tutkimuksellisiin lääkkeisiin arvioidaan epäiltyjen haittavaikutusten tunnistamiseksi.

Kaikista epäillyistä haittavaikutuksista ilmoitetaan kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle – AIFA:lle niiden vakavuudesta riippumatta markkinoille tulon jälkeisen lääketurvatoiminnan mukaisesti, joka on säädetty DM:ssä 30. huhtikuuta 2015 ja GVP (Good Vigilance Practices) -moduulissa VI. Paikallinen lääketurvapäällikkö kansalliseen lääketurvaverkostoon ja tarvittaessa eettiseen toimikuntaan.

Lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista tulee ilmoittaa paikalliselle lääketurvapäällikölle 48 tunnin kuluessa siitä, kun ne ovat tiedossa, ja biologisten lääkkeiden epäillyistä haittavaikutuksista tulee ilmoittaa viimeistään 36 tunnin kuluessa.

TUTKIMUKSEN HALLINTA Eettiset ja sääntelyyn liittyvät näkökohdat Tämä tutkimus suoritetaan protokollan, Policlinico Gemellin eettisen komitean hyväksynnän, kaikkien sovellettavien sääntelyvaatimusten ja nykyisten hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden mukaisesti. GCP-noudatuksella varmistetaan julkisesti tutkimuspotilaiden oikeuksien, turvallisuuden ja hyvinvoinnin suoja Helsinki-julistuksen periaatteiden mukaisesti.

Tutkimusdokumentaatio, luottamuksellisuus ja säilyttäminen Kaikki tutkimukseen liittyvät asiakirjat (mukaan lukien henkilötiedot) säilytetään paikallisten lakien ja määräysten edellyttämällä tavalla.

Tutkijan on varmistettava, että kaikkien potilaiden luottamuksellisuus säilyy.

Toimitetuissa asiakirjoissa potilaita ei tule tunnistaa heidän nimensä perusteella, vaan potilaalle osoitettujen numeroiden tai koodien perusteella.

Tutkimuksen loppu Tutkimuksen kesto määritellään viimeisen NfL-mittauksen suorittamisen jälkeen 18 kuukauden kohdalla kaikkien tutkimusryhmään osallistuneiden potilaiden osalta.

Tietojen laadunvalvonta ja laadunvarmistus Tiedonhallinta Seuraavat potilaiden terveystiedot (PHI)/HIPAA-tunnisteet kerätään tietokannan kautta: nimi, lääketieteelliset rekisterinumerot, syntymäpäivät, sukupuoli, rotu, pituus, paino, sairaus- ja leikkaushistoria sekä diagnoosien päivämäärät , laboratorio- ja kuvantamistulokset, histologiset löydökset, lääkeluettelot, allergiat, klinikan ja sairaalan muistiinpanot. Saatu tieto rajoitetaan vähimmäismäärään, joka on tarpeen tutkimuksen tavoitteiden saavuttamiseksi. Tätä tutkimusta seuraa ensimmäinen tutkija tohtori Marco Luigetti. Tiedot (nimi, sukunimi, syntymäaika) koodataan ja tallennetaan Policlinico Gemelliin (Neurologian osasto), ja ne ovat vain ensimmäisen tutkijan ja tutkimusryhmän saatavilla.

Julkaisupolitiikka On sovittu, että tutkimuksen valmistumisen jälkeen tiedot tulee toimittaa julkaistavaksi tieteellisessä lehdessä ja/tai tiedottamista varten tieteellisissä konferensseissa.