Проспективная оценка NfL как биомаркера при ATTRv (NfLInATTRv)

ВВЕДЕНИЕ, ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ ATTR-амилоидоз представляет собой редкое и прогрессирующее инвалидизирующее заболевание, вызванное отложением неправильно свернутого белка TTR во многих тканях, включая нервы, сердце и желудочно-кишечный тракт. Заболевание может быть вызвано неправильно свернутым или диким вариантом белка TTR. Полинейропатия (ПН) и кардиомиопатия (КМ) являются двумя наиболее частыми фенотипами, и у многих пациентов наблюдается смешанная картина ПН и КМ.

Существуют различные методы исследования наличия и степени PN и инвалидности, вызванной ATTR-амилоидозом (например, mNIS+7, Norfol, QoL-DN), эти методы могут быть недостаточно чувствительными для поиска начала заболевания у пациентов с патогенными вариантами TTR или прогрессирования PN у пациентов, проходящих лечение. Кроме того, некоторые из доступных методов могут быть сложными и трудоемкими. По этой причине существует потребность в чувствительных биомаркерах, которые могут помочь в исследовании ПП и последующем наблюдении за пациентами с амилоидозом hATTR.

NfL, хорошо известный биомаркер повреждения нервов из-за нарушений как центральной, так и периферической нервной системы, недавно был оценен как потенциальный биомаркер повреждения нервов у пациентов с hATTR-амилоидозом.

Результаты этого исследования могут способствовать пониманию потенциальной ценности NfL у пациентов с hATTR-амилоидозом PN путем установления изменений уровней этого биомаркера в ответ на различные варианты лечения для конкретного заболевания и корреляции между уровнями NfL и различными клиническими оценками.

ЦЕЛИ

Основная цель Основная цель исследования — установить потенциал NfL в качестве биомаркера тяжести полинейропатии, ее прогрессирования и ответа на лечение у пациентов с симптоматическим hATTR-амилоидозом.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования Проспективное моноцентровое лонгитюдное обсервационное исследование с применением препарата

Популяция Взрослые с амилоидозом hATTR и полинейропатией с патогенной мутацией TTR (оценка по шкале NIS от 5 до 130 баллов на исходном уровне) будут включены в исследование в соответствии с критериями, определенными в руководствах по клинической практике, относящихся к референтному центру (FPG).

Критерии включения

• Взрослые пациенты с амилоидозом hATTR с полинейропатией с подтвержденной мутацией TTR, вызывающей заболевание (оценка по шкале NIS от 5 до 130 баллов на исходном уровне).
• Пациенты, получающие терапию hATTR-амилоидоза генными сайленсерами (патисиран или инотерсен) и стабилизаторами TTR (тафамидис в дозах 20 или 61 мг).
• Пациенты, давшие согласие на участие в исследовании.

Критерий исключения

• Пациенты в возрасте < 18 лет
• Беременные женщины
• Пациенты, отказавшиеся дать согласие на участие в исследовании.

Продолжительность исследования Период включения в запланированное исследование составляет 12 месяцев с даты утверждения локальным комитетом по этике. Для каждого пациента запланировано три визита (исходный уровень; 9 и 18 месяцев). Следовательно, ожидаемое участие в исследовании для каждого пациента составит 18 месяцев. Общая продолжительность исследования составит 36 месяцев, из которых последние 6 месяцев будут посвящены анализу данных и научному производству.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

Первичная конечная точка. Установить потенциал NfL в качестве биомаркера тяжести полинейропатии, прогрессирования и ответа на лечение у пациентов с симптоматическим амилоидозом hATTR с точки зрения уровней NfL в сыворотке пациентов с амилоидозом hATTR в начале исследования и через 9 и 18 месяцев наблюдения. вверх.

Вторичные конечные точки. Оцените корреляцию между уровнями NfL и показателями тяжести и прогрессирования заболевания.

ПРОЦЕДУРА Демографические и антропометрические данные будут собираться для всех пациентов во время регистрации. Кроме того, будут проведены следующие оценки.

Уровни NfL в плазме Уровни NfL будут измеряться исходно, через 9 и 18 месяцев. Измерения NfL в сыворотке будут проводиться с помощью картриджей Simple Plex с использованием оборудования Ella (ProteinSimple, Сан-Хосе) в поликлинике Gemelli, инициаторе исследования.

Переменные

Все зарегистрированные пациенты будут проходить следующие оценки в каждый момент времени:

• Стадия семейной амилоидной полинейропатии (САП)
• Шкала инвалидности полинейропатии (PND)
• шкала оценки нейропатии (NIS)
• сложный тест на вегетативную дисфункцию (CADT)
• Опросник Norfolk Quality of life-Diabetic Neuropathic (Norfolk Qol-DN)
• Кардиологическое обследование (эхокардиограмма и клиническое обследование)
• Оценка дизавтономии (Судоскан)
• Оценка состояния почек и/или желудочно-кишечного тракта (лабораторные тесты и целевые вопросы)
• Лабораторные анализы (NT-proBNP, тропонин, креатинин, анализ мочи, ферменты печени)

ПЛАН СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Размер выборки Поскольку это исследование редкого заболевания, в рамках которого в референтном центре наблюдается ограниченное число пациентов в год, и это подтверждается первичной конечной точкой чисто описательного исследования, формальный размер выборки не требуется. Таким образом, все предметы, принадлежащие к эталонной структуре, будут зачислены в течение 12 месяцев, предусмотренных для зачисления. В этих условиях оценивается выборка из 40 субъектов.

Статистический анализ Выборка будет описана в ее демографических, антропометрических, клинических, инструментальных переменных с помощью описательных статистических методов. Подробно качественные переменные будут выражены в виде абсолютных частот и относительных процентов. Количественные переменные, с другой стороны, будут представлены как среднее значение и стандартное отклонение (SD) или медиана и межквартильный размах (IQR) соответственно, независимо от того, являются ли они нормально распределенными или нет. Их распределение будет оцениваться заранее с помощью теста Шапиро Уилка. Оценка корреляции между исходными уровнями NfL в сыворотке и демографическими данными (возраст в начале заболевания, возраст на момент оценки, продолжительность заболевания), клиническими шкалами (стадия FAP, PND, NIS, NIS-LL), опросниками (CADT, Norkfolk QuL-DN) и инструментальные данные (судоскан в полный рост и руки, толщина межжелудочковой перегородки, сердечные маркеры) будут проводиться с помощью корреляционного теста Спирмена или Пирсона, в зависимости от ситуации. Результаты будут дополнительно представлены в виде тепловых карт, построенных с помощью R-пакетов «ggpubr» [8], «ggplot2», «ggprism» и «ggsignif» [9-11]. Взаимосвязь между уровнями NFL через 9 и 18 месяцев соответственно и вышеуказанными параметрами будет дополнительно исследована с помощью смешанной модели повторных измерений (MMRM). Модель будет включать параметр результата (NFL) в конце лечения. Фиксированные эффекты будут включать возраст начала и продолжительность заболевания, временные точки наблюдения в качестве категориальной переменной (исходный уровень, 9 или 18 месяцев) и исходные значения параметров исхода. Корреляции между повторяющимися измерениями будут моделироваться с использованием повторяющегося эффекта со структурой сложной симметрии. Модели будут арендованы с использованием R-пакетов «lme4» и «lmertest» [12,13]. Для того чтобы использовать эти модели на небольших выборках, корректировка типа Бартлетта будет выполнена путем бутстрепной повторной выборки с помощью R-пакета «pbkrtest» [14]. Фактически, принимая во внимание, что приближение статистики максимального правдоподобия T-критерия (LR) к распределению хи-квадрат в больших выборках не является точным на низком масштабе, поправка Бартлетта делится на поправочный член с поправочным членом являющийся оценкой первого момента нулевого распределения Т-статистики. Статистическая значимость будет установлена ​​на уровне p <0,05. Все анализы будут выполняться с помощью программного обеспечения R версии 4.2.0 (CRAN®, R Core, Вена, Австрия, 2022 г.) [15].

Безопасность/управление нежелательными явлениями Определения «Нежелательное явление» означает любое вредное клиническое явление, возникающее у человека, которому дали лекарственный препарат, и который не обязательно имеет причинно-следственную связь с таким лечением.

«Побочная реакция» означает непреднамеренную и вредную реакцию, возникающую не только в результате разрешенного применения лекарственного средства при нормальных условиях применения, но также в результате ошибок при лечении и применения не в соответствии с указаниями, указанными в регистрационном удостоверении, включая неправильное использование и злоупотребление лекарственными препаратами. лекарственное средство.

«Серьезная побочная реакция» означает побочную реакцию, которая вызывает:

• смерть
• опасный для жизни,
• госпитализация или продление госпитализации,
• тяжелая или постоянная инвалидность,
• врожденные аномалии/врожденные дефекты,
• другое клинически значимое состояние.

Управление нежелательными явлениями Все нежелательные явления будут собираться, регистрироваться и оцениваться на предмет серьезности и связи с исследуемыми и неисследуемыми лекарственными препаратами с целью выявления предполагаемых побочных реакций.

О любой предполагаемой нежелательной реакции будет сообщено Национальному компетентному органу — AIFA, независимо от ее тяжести, в соответствии с потоком постмаркетингового фармаконадзора, предусмотренным DM 30 апреля 2015 г. и модулем VI GVP (Надлежащая практика бдительности), путем сообщения Местный менеджер по фармаконадзору для включения в Национальную сеть фармаконадзора и, при необходимости, в Комитет по этике.

О предполагаемых побочных реакциях на лекарственные препараты следует сообщать местному менеджеру по фармаконадзору в течение 48 часов после того, как стало известно, а о предполагаемых побочных реакциях на биологические лекарственные средства следует сообщать не позднее, чем через 36 часов.

УПРАВЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЕМ Этические и нормативные аспекты Это исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, одобренным Этическим комитетом Policlinico Gemelli, со всеми применимыми нормативными требованиями и действующими рекомендациями по надлежащей клинической практике (GCP). Приверженность GCP публично гарантирует защиту прав, безопасность и благополучие пациентов, участвующих в исследовании, в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Документация об исследовании, конфиденциальность и хранение Вся документация (включая личные данные), относящаяся к исследованию, будет храниться в соответствии с требованиями местных законов и правил.

Исследователь должен обеспечить соблюдение конфиденциальности в отношении всех пациентов.

В представленных документах пациенты должны быть идентифицированы не по именам, а по номерам или кодам, присвоенным пациенту.

Окончание исследования Срок исследования определяется завершением последнего измерения NfL через 18 месяцев для всех включенных в исследование пациентов.

Контроль и обеспечение качества данных. Управление данными. Через базу данных будет собираться следующая информация о здоровье пациента (PHI)/идентификаторы HIPAA: имя, медицинский регистрационный номер, дни рождения, пол, раса, рост, вес, медицинский и хирургический анамнез и даты постановки диагноза. , лабораторные результаты и результаты визуализации, гистологические заключения, списки лекарств, аллергии, клиника и больничные заметки. Полученная информация будет ограничена минимумом, необходимым для достижения целей исследования. За этим исследованием будет наблюдать первый исследователь доктор Марко Луигетти. Данные (имя, фамилия, дата рождения) будут закодированы и сохранены в Policlinico Gemelli (отделение неврологии) и будут доступны только первому исследователю и исследовательской группе.

Политика публикации Понятно, что после завершения исследования данные должны быть представлены для публикации в научном журнале и/или для сообщения на научных конференциях.