Prospektywna ocena NfL jako biomarkera w ATTRv (NfLInATTRv)

WPROWADZENIE, TŁO I UZASADNIENIE Amyloidoza ATTR jest rzadkim i postępującym zaburzeniem powodującym niepełnosprawność, spowodowanym odkładaniem się nieprawidłowo sfałdowanego białka TTR w wielu tkankach, w tym w nerwach, sercu i przewodzie pokarmowym. Choroba może być spowodowana nieprawidłowo sfałdowanym lub dzikim wariantem białka TTR. Polineuropatia (PN) i kardiomiopatia (CM) to dwa najczęstsze fenotypy, a wielu pacjentów ma mieszany obraz PN i CM.

Istnieją różne metody badania istnienia i zasięgu PN oraz niepełnosprawności spowodowanej amyloidozą ATTR (np. mNIS+7, Norfol, QoL-DN), metody te mogą nie być wystarczająco czułe, aby szukać początku choroby u pacjentów będących nosicielami patogennych wariantów TTR lub progresji PN u pacjentów poddawanych leczeniu. Ponadto niektóre z dostępnych metod mogą być trudne i czasochłonne. Z tego powodu istnieje zapotrzebowanie na czułe biomarkery, które mogą pomóc w badaniach PN i obserwacji pacjentów z amyloidozą hATTR.

NfL, dobrze znany biomarker uszkodzenia nerwów z powodu zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, został niedawno oceniony jako potencjalny biomarker uszkodzenia nerwów u pacjentów z amyloidozą hATTR.

Wyniki tego badania mogą przyczynić się do zrozumienia potencjalnej wartości NfL u pacjentów z amyloidozą PN hATTR poprzez ustalenie zmian poziomu tego biomarkera w odpowiedzi na różne opcje leczenia specyficzne dla choroby oraz korelację między poziomami NfL a różnymi ocenami klinicznymi.

CELE

Główny cel Głównym celem badania jest określenie potencjału NfL jako biomarkera ciężkości polineuropatii, progresji i odpowiedzi na leczenie u pacjentów z objawową amyloidozą hATTR.

METODY

Projekt badania Prospektywne monocentryczne podłużne badanie obserwacyjne z lekiem

Populacja Osoby dorosłe z amyloidozą hATTR z polineuropatią z patogenną mutacją TTR (punktacja NIS od 5 do 130 punktów na początku badania) zostaną włączone do badania zgodnie z kryteriami określonymi w wytycznych praktyki klinicznej odnoszących się do ośrodka referencyjnego (FPG).

Kryteria przyjęcia

• Dorośli pacjenci z amyloidozą hATTR z polineuropatią z potwierdzoną mutacją chorobotwórczą TTR (wyjściowa punktacja NIS od 5 do 130 punktów).
• Pacjenci leczeni amyloidozą hATTR za pomocą wyciszaczy genów (patisiran lub inotersen) i stabilizatorów TTR (tafamidis w dawkach 20 lub 61 mg).
• Pacjenci, którzy wyrazili zgodę na udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci w wieku < 18 lat
• Kobiety w ciąży
• Pacjenci, którzy odmówili wyrażenia zgody na udział w badaniu.

Czas trwania badania Okres zapisów na planowane badanie wynosi 12 miesięcy od daty zatwierdzenia przez lokalną komisję etyczną. Dla każdego pacjenta zaplanowano trzy wizyty (początkowe; 9 i 18 miesięcy). W związku z tym przewidywany udział w badaniu dla każdego pacjenta wyniesie 18 miesięcy. Całkowity czas trwania badania wyniesie 36 miesięcy, z czego ostatnie 6 miesięcy będzie poświęcone analizie danych i produkcji naukowej.

PUNKTY KOŃCOWE

Pierwszorzędowy punkt końcowy Ustalenie potencjału NfL jako biomarkera nasilenia polineuropatii, progresji i odpowiedzi na leczenie u pacjentów z objawową amyloidozą hATTR, w odniesieniu do stężenia NfL w surowicy pacjentów z amyloidozą hATTR na początku badania oraz po 9 i 18 miesiącach obserwacji w górę.

Punkty końcowe drugorzędowe Oceń korelację między poziomami NfL a miarami ciężkości i postępu choroby.

PROCEDURA Dane demograficzne i antropometryczne zostaną zebrane dla wszystkich pacjentów w momencie rejestracji. Ponadto zostaną przeprowadzone następujące oceny.

Poziomy NfL w osoczu Poziomy NfL będą mierzone na początku badania, po 9 i 18 miesiącach. Pomiary NfL w surowicy zostaną przeprowadzone za pomocą wkładów Simple Plex przy użyciu sprzętu Ella (ProteinSimple, San Jose) w Gemelli Polyclinic, inicjatorze badania.

Zmienne

Wszyscy zarejestrowani pacjenci zostaną poddani następującym ocenom w każdym punkcie czasowym:

• Stadium rodzinnej polineuropatii amyloidowej (FAP)
• Ocena niepełnosprawności polineuropatii (PND)
• ocena upośledzenia neuropatii (NIS)
• złożony test dysfunkcji układu autonomicznego (CADT)
• Kwestionariusz Norfolk Jakość życia — neuropatia cukrzycowa (Norfolk Qol-DN)
• Ocena kardiologiczna (echokardiogram i badanie kliniczne)
• Ocena dysautonomii (Sudoscan)
• Ocena nerek i/lub przewodu pokarmowego (badania laboratoryjne i pytania celowane)
• Badania laboratoryjne (NT-proBNP, troponina, kreatynina, badanie moczu, enzymy wątrobowe)

PLAN ANALIZY STATYSTYCZNEJ

Wielkość próby Ponieważ jest to badanie dotyczące rzadkich chorób, w przypadku którego w ośrodku referencyjnym obserwuje się ograniczoną liczbę pacjentów rocznie i jest to uzasadnione pierwszorzędowym punktem końcowym badania czysto opisowego, formalna wielkość próby nie jest konieczna. Wszystkie przedmioty należące do struktury referencyjnej zostaną zatem zarejestrowane w ciągu 12 miesięcy przewidzianych na zapisy. Ocenia się w tych kategoriach próbę 40 osób.

Analiza statystyczna Próba zostanie opisana za pomocą zmiennych demograficznych, antropometrycznych, klinicznych, instrumentalnych, za pomocą opisowych technik statystycznych. Szczegółowo zmienne jakościowe zostaną wyrażone jako bezwzględne częstotliwości i względne wartości procentowe. Z drugiej strony zmienne ilościowe będą przedstawiane odpowiednio jako średnia i odchylenie standardowe (SD) lub mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR), jeśli mają rozkład normalny lub nie. Ich rozmieszczenie zostanie z góry ocenione testem Shapiro Wilka. Ocena korelacji między wyjściowym poziomem NfL w surowicy a danymi demograficznymi (wiek zachorowania, wiek w momencie oceny, czas trwania choroby), skale kliniczne (stadium FAP, PND, NIS, wynik NIS-LL), kwestionariusze (CADT, Norkfolk QuL-DN) i dowody instrumentalne (Sudoscan na pełnych i dłoniach, grubość przegrody międzykomorowej, markery sercowe) zostaną przeprowadzone odpowiednio za pomocą testu korelacji Spearmana lub Pearsona. Wyniki zostaną następnie przedstawione na wykresach w postaci map cieplnych utworzonych za pomocą pakietów R „ggpubr” [8], „ggplot2”, „ggprism” i „ggsignif” [9-11]. Zależność między poziomami NFL odpowiednio w wieku 9 i 18 miesięcy a powyższymi parametrami będzie dalej badana za pomocą mieszanego modelu dla powtarzanych pomiarów (MMRM). Model będzie zawierał parametr wyniku (NFL) na koniec leczenia. Stałe efekty będą obejmować wiek zachorowania i czas trwania choroby, punkty czasowe obserwacji jako zmienną kategoryczną (linia wyjściowa, 9 lub 18 miesięcy) oraz wyjściowe wartości parametrów wyniku. Korelacje między powtarzanymi pomiarami będą modelowane przy użyciu powtarzalnego efektu o złożonej strukturze symetrii. Modele będą wynajmowane przy użyciu pakietów R „lme4” i „lmertest” [12,13]. W celu wykorzystania tych modeli na małych próbkach, dokonane zostanie dopasowanie typu Bartletta poprzez resampling bootstrap za pomocą pakietu R „pbkrtest” [14]. W rzeczywistości, biorąc pod uwagę, że przybliżenie statystyki testu T największej wiarygodności (LR) do rozkładu chi-kwadrat w dużych próbach nie jest dokładne na małej skali, poprawka Bartletta dzieli się przez składnik korygujący, przy czym składnik korygujący będąc oszacowaniem pierwszego momentu rozkładu zerowego statystyki T. Istotność statystyczna zostanie ustawiona na wartość p <0,05. Wszystkie analizy będą wykonywane z oprogramowaniem R w wersji 4.2.0 (CRAN®, R Core, Wiedeń, Austria, 2022) [15].

Zarządzanie bezpieczeństwem/zdarzeniami niepożądanymi Definicje „Zdarzenie niepożądane” oznacza każde szkodliwe zdarzenie kliniczne, które wystąpiło u osoby, której podano produkt leczniczy i która niekoniecznie ma związek przyczynowy z takim leczeniem.

„Działanie niepożądane” oznacza niezamierzoną i szkodliwą reakcję wynikającą nie tylko z dozwolonego stosowania produktu leczniczego w normalnych warunkach stosowania, ale także z błędów lekarskich i stosowania niezgodnego ze wskazaniami podanymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, w tym niewłaściwego stosowania i nadużywania produkt leczniczy.

„Poważne działanie niepożądane” oznacza działanie niepożądane, które powoduje:

• śmierć
• zagrażający życiu,
• hospitalizacja lub przedłużenie hospitalizacji,
• ciężki lub trwały inwalidztwo,
• wady wrodzone/wady wrodzone,
• inny istotny klinicznie stan.

Zarządzanie zdarzeniami niepożądanymi Wszystkie zdarzenia niepożądane będą gromadzone, rejestrowane i oceniane pod kątem ciężkości i związku z badanymi i niebadanymi produktami leczniczymi w celu identyfikacji podejrzewanych działań niepożądanych.

Każde podejrzewane działanie niepożądane zostanie zgłoszone do właściwego organu krajowego – AIFA, niezależnie od stopnia nasilenia, zgodnie z przepływem nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po wprowadzeniu do obrotu, przewidzianym w DM 30 kwietnia 2015 r. Lokalny Kierownik ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii w celu włączenia do Krajowej Sieci Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii oraz, w razie potrzeby, do Komisji Etyki.

Podejrzewane działania niepożądane leków należy zgłaszać Lokalnemu Kierownikowi ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii w ciągu 48 godzin od ich stwierdzenia, a podejrzewane działania niepożądane biologicznych produktów leczniczych należy zgłaszać nie później niż w ciągu 36 godzin.

ZARZĄDZANIE BADANIEM Względy etyczne i regulacyjne Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, zatwierdzeniem przez Komisję Etyczną Policlinico Gemelli, wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi oraz aktualnymi wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). Przestrzeganie GCP publicznie zapewnia ochronę praw, bezpieczeństwo i dobro pacjentów biorących udział w badaniu zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej.

Dokumentacja badania, poufność i przechowywanie Cała dokumentacja (w tym dane osobowe) związana z badaniem będzie przechowywana zgodnie z lokalnymi przepisami i regulacjami.

Badacz musi zapewnić zachowanie poufności wszystkich pacjentów.

Na przedłożonych dokumentach pacjenci nie powinni być identyfikowani po nazwisku, ale po numerach lub kodach nadanych pacjentowi.

Zakończenie badania Termin badania jest określony przez zakończenie ostatniego pomiaru NfL w wieku 18 miesięcy dla wszystkich włączonych pacjentów.

Kontrola jakości danych i zapewnienie jakości Zarządzanie danymi Następujące informacje o stanie zdrowia pacjenta (PHI)/identyfikatory HIPAA będą gromadzone za pośrednictwem bazy danych: imię i nazwisko, numery rejestracyjne, data urodzin, płeć, rasa, wzrost, waga, historia medyczna i chirurgiczna oraz daty diagnoz , wyniki laboratoryjne i obrazowe, wyniki histologiczne, listy leków, alergie, klinika i notatki ze szpitala. Uzyskane informacje będą ograniczone do minimum niezbędnego do realizacji celów badania. Badanie to będzie monitorowane przez pierwszego badacza, dr Marco Luigetti. Dane (imię, nazwisko, data urodzenia) będą zakodowane i przechowywane w Policlinico Gemelli (Klinika Neurologii) i będą dostępne tylko dla pierwszego badacza i grupy badawczej.

Polityka wydawnicza Przyjmuje się, że po zakończeniu badania dane powinny zostać przekazane do publikacji w czasopiśmie naukowym i/lub do komunikacji na konferencjach naukowych.