Prospektivní hodnocení NfL jako biomarkeru v ATTRv (NfLInATTRv)

ÚVOD, POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ ATTR amyloidóza je vzácná a progresivně invalidizující porucha způsobená ukládáním chybně složeného TTR proteinu v mnoha tkáních včetně nervů, srdce a gastrointestinálního traktu. Onemocnění může být způsobeno chybně poskládaným nebo divokým typem varianty TTR proteinu. Polyneuropatie (PN) a kardiomyopatie (CM) jsou dva nejčastější fenotypy a mnoho pacientů má smíšený obraz PN a CM.

Existují různé metody pro výzkum existence a rozsahu PN a invalidity způsobené ATTR amyloidózou (např. mNIS+7, Norfol, QoL-DN), tyto metody nemusí být dostatečně citlivé, aby hledaly nástup onemocnění u pacientů nesoucích patogenní varianty TTR nebo progresi PN u pacientů podstupujících léčbu. Některé z dostupných metod mohou být navíc obtížné a časově náročné. Z tohoto důvodu existuje potřeba citlivých biomarkerů, které mohou pomoci při výzkumu a sledování PN u pacientů s amyloidózou hATTR.

NfL, dobře známý biomarker poškození nervů v důsledku poruch centrálního i periferního nervového systému, byl nedávno hodnocen jako potenciální biomarker poškození nervů u pacientů s amyloidózou hATTR.

Výsledky této studie mohou přispět k pochopení potenciální hodnoty NfL u pacientů s hATTR amyloidózou PN stanovením změn v hladinách tohoto biomarkeru v reakci na různé možnosti léčby specifické pro onemocnění a korelaci mezi hladinami NfL a různými klinickými hodnoceními.

CÍLE

Primární cíl Primárním cílem studie je stanovit potenciál NfL jako biomarkeru závažnosti polyneuropatie, progrese a odpovědi na léčbu u pacientů se symptomatickou hATTR amyloidózou.

METODY

Uspořádání studie Prospektivní monocentrická longitudinální observační studie s léčivem

Populace Dospělí s hATTR amyloidózou s polyneuropatií s patogenní TTR mutací (NIS skóre mezi 5 a 130 body na začátku) budou zařazeni v souladu s kritérii definovanými v pokynech pro klinickou praxi souvisejících s referenčním centrem (FPG).

Kritéria pro zařazení

• Dospělí pacienti s hATTR amyloidózou s polyneuropatií s potvrzenou TTR mutací způsobující onemocnění (NIS skóre mezi 5 a 130 body na začátku).
• Pacienti léčení amyloidózou hATTR s genovými tlumiči (patisiran nebo inotersen) a stabilizátory TTR (tafamidis v dávkách 20 nebo 61 mg).
• Pacienti, kteří dali souhlas k účasti ve studii.

Kritéria vyloučení

• Pacienti ve věku < 18 let
• Těhotná žena
• Pacienti, kteří odmítli dát souhlas k účasti ve studii.

Délka studia Doba zápisu do plánovaného studia je 12 měsíců od data schválení místní etickou komisí. U každého pacienta jsou naplánovány tři návštěvy (výchozí stav; 9 a 18 měsíců). Proto bude předpokládaná účast ve studii u každého pacienta 18 měsíců. Celková doba trvání studie bude 36 měsíců, z nichž posledních 6 měsíců bude věnováno analýze dat a vědecké produkci.

KONCOVÉ BODY

Primární cíl Pro stanovení potenciálu NfL jako biomarkeru závažnosti polyneuropatie, progrese a odpovědi na léčbu u pacientů se symptomatickou hATTR amyloidózou, pokud jde o hladiny NfL v séru pacientů s hATTR amyloidózou na začátku a po 9 a 18 měsících sledování- nahoru.

Sekundární koncové body Vyhodnoťte korelaci mezi hladinami NfL a mírami závažnosti a progrese onemocnění.

POSTUP Demografické a antropometrické údaje budou shromážděny pro všechny pacienty v době registrace. Kromě toho budou provedena následující hodnocení.

Plazmatické hladiny NfL Hladiny NfL budou měřeny na začátku, v 9. a 18. měsíci. Měření sérového NfL bude prováděno s kazetami Simple Plex za použití zařízení Ella (ProteinSimple, San Jose) na Gemelli Polyclinic, iniciátoru studie.

Proměnné

Všichni zařazení pacienti podstoupí v každém časovém bodě následující vyšetření:

• Stádium familiární amyloidní polyneuropatie (FAP)
• Skóre postižení polyneuropatie (PND)
• skóre poškození neuropatie (NIS)
• složený test autonomní dysfunkce (CADT)
• Dotazník Norfolk Quality of Life-Diabetická neuropatie (Norfolk Qol-DN)
• Kardiologické vyšetření (echokardiogram a klinické vyšetření)
• Hodnocení dysautonomie (Sudoscan)
• Hodnocení ledvin a/nebo gastrointestinálního traktu (laboratorní testy a cílené otázky)
• Laboratorní testy (NT-proBNP, troponin, kreatinin, analýza moči, jaterní enzymy)

PLÁN STATISTICKÉ ANALÝZY

Velikost vzorku Vzhledem k tomu, že se jedná o studii se vzácným onemocněním, u níž je v referenčním centru pozorován omezený počet pacientů ročně a je odůvodněno primárním cílovým parametrem čistě popisné studie, není formální stanovení velikosti vzorku nutné. Všechny předměty patřící do referenční struktury budou proto zapsány během 12 měsíců předpokládaných pro zápis. Odhaduje se v těchto termínech vzorek 40 subjektů.

Statistická analýza Vzorek bude popsán v jeho demografických, antropometrických, klinických, instrumentálních proměnných pomocí deskriptivních statistických technik. Podrobně budou kvalitativní proměnné vyjádřeny jako absolutní četnosti a relativní procenta. Na druhé straně kvantitativní proměnné budou vykazovány jako průměr a směrodatná odchylka (SD) nebo medián a interkvartilní rozmezí (IQR), pokud jsou normálně rozděleny nebo ne. Jejich distribuci předem vyhodnotí test Shapira Wilka. Posouzení korelace mezi sérovými hladinami NfL na začátku a demografickými údaji (věk na počátku, věk v době hodnocení, trvání onemocnění), klinické škály (fáze FAP, PND, NIS, NIS-LL skóre), dotazníky (CADT, Norkfolk QuL-DN) a instrumentální důkaz (Sudoscan na plných a rukou, tloušťka mezikomorového septa, srdeční markery) budou provedeny pomocí Spearmanova nebo Pearsonova korelačního testu, podle potřeby. Výsledky budou dále vykresleny ve formě teplotních map vytvořených prostřednictvím R balíčků "ggpubr" [8], "ggplot2", "ggprism" a "ggsignif" [9-11]. Vztah mezi úrovněmi NFL po 9 a 18 měsících a výše uvedenými parametry bude dále zkoumán prostřednictvím smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM). Model bude zahrnovat výsledný parametr (NFL) na konci léčby. Fixní účinky budou zahrnovat věk při nástupu a trvání onemocnění, časové body sledování jako kategorickou proměnnou (výchozí stav, 9 nebo 18 měsíců) a výchozí hodnoty výstupních parametrů. Korelace mezi opakovanými měřeními budou modelovány pomocí opakujícího se efektu se složenou symetrickou strukturou. Modely se budou půjčovat pomocí R balíčků "lme4" a "lmertest" [12,13]. Aby bylo možné tyto modely použít na malých vzorcích, provede se úprava typu Bartlett převzorkováním bootstrapu s balíkem R "pbkrtest" [14]. Ve skutečnosti, vezmeme-li v úvahu, že aproximace statistiky maximální věrohodnosti T-testu (LR) k rozdělení chí-kvadrát ve velkých vzorcích není v malém měřítku přesná, dělí se Bartlettova korekce korekčním členem, přičemž člen úpravy což je odhad prvního okamžiku nulového rozdělení T-statistiky. Statistická významnost bude nastavena na p-hodnotu <0,05. Všechny analýzy budou provedeny se softwarem R verze 4.2.0 (CRAN ® , R Core, Vídeň, Rakousko, 2022) [15].

Řízení bezpečnosti/nežádoucích příhod Definice „Nežádoucí příhodou“ se rozumí jakákoli škodlivá klinická příhoda, která se objeví u osoby, které byl podán léčivý přípravek a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s takovou léčbou.

„Nežádoucím účinkem“ se rozumí nezamýšlená a škodlivá reakce vyplývající nejen z povoleného použití léčivého přípravku za běžných podmínek použití, ale také z chyb v medikaci a použití, které není v souladu s indikacemi uvedenými v rozhodnutí o registraci, včetně nesprávného použití a zneužití léčivého přípravku. léčivý přípravek.

„Závažným nežádoucím účinkem“ se rozumí nežádoucí účinek, který způsobuje:

• smrt
• život ohrožující,
• hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace,
• těžká nebo trvalá invalidita,
• vrozené anomálie/vrozené vady,
• jiný klinicky relevantní stav.

Řízení nežádoucích účinků Všechny nežádoucí účinky budou shromažďovány, zaznamenány a vyhodnoceny z hlediska závažnosti a vztahu k hodnoceným a nezkoumaným léčivým přípravkům za účelem identifikace podezření na nežádoucí účinky.

Jakékoli podezření na nežádoucí účinek bude hlášeno příslušnému národnímu orgánu - AIFA, bez ohledu na závažnost, podle toku farmakovigilance po uvedení na trh, který zajišťuje DM 30. dubna 2015 a modul VI GVP (Good Vigilance Practices), sdělením Místní farmakovigilanční manažer pro zařazení do Národní farmakovigilanční sítě a v případě potřeby Etické komisi.

Podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku by mělo být hlášeno místnímu manažerovi farmakovigilance do 48 hodin poté, co se o něm dozvěděli, a podezření na nežádoucí účinky biologických léčivých přípravků by mělo být hlášeno nejpozději do 36 hodin.

ŘÍZENÍ STUDIE Etické a regulační aspekty Tato studie bude provedena v souladu s protokolem, schválením etické komise Policlinico Gemelli, se všemi platnými regulačními požadavky a se současnými směrnicemi správné klinické praxe (GCP). Dodržování GCP veřejně zajišťuje ochranu práv, bezpečnost a blaho pacientů v hodnocení v souladu s principy Helsinské deklarace.

Dokumentace studie, důvěrnost a uchovávání Veškerá dokumentace (včetně osobních údajů) související se studií bude uchovávána v souladu s místními zákony a předpisy.

Zkoušející musí zajistit zachování důvěrnosti všech pacientů.

Na předložených dokumentech by pacienti neměli být identifikováni svými jmény, ale čísly nebo kódy přidělenými pacientovi.

Konec studie Termín studie je definován dokončením posledního měření NfL v 18 měsících u všech zařazených pacientů.

Kontrola kvality dat a zajištění kvality Správa dat Prostřednictvím databáze budou shromažďovány následující údaje o zdravotním stavu pacienta (PHI)/HIPAA: jméno, lékařská registrační čísla, narozeniny, pohlaví, rasa, výška, váha, lékařská a chirurgická historie a data diagnóz , laboratorní a zobrazovací výsledky, histologické nálezy, seznamy léků, alergie, poznámky z klinik a nemocnic. Získané informace budou omezeny na minimum nezbytné k dosažení cílů výzkumné studie. Tato studie bude monitorována prvním výzkumníkem Dr. Marco Luigetti. Údaje (jméno, příjmení, datum narození) budou kódovány a uloženy na Policlinico Gemelli (Neurologické oddělení) a budou přístupné pouze prvnímu výzkumníkovi a studijní skupině.

Publikační politika Rozumí se, že po dokončení studie by měla být data předložena k publikaci ve vědeckém časopise a/nebo ke komunikaci na vědeckých konferencích.