Prospectieve evaluatie van NfL als biomarker in ATTRv (NfLInATTRv)

INLEIDING, ACHTERGROND EN RATIONALE ATTR-amyloïdose is een zeldzame en progressief invaliderende aandoening die wordt veroorzaakt door de afzetting van het verkeerd gevouwen TTR-eiwit in meerdere weefsels, waaronder zenuwen, het hart en het maag-darmkanaal. De ziekte kan worden veroorzaakt door een verkeerd gevouwen of wildtype variant van het TTR-eiwit. Polyneuropathie (PN) en cardiomyopathie (CM) zijn de twee meest voorkomende fenotypes en veel patiënten hebben een gemengd beeld van PN en CM.

Er zijn verschillende methoden om het bestaan ​​en de omvang van PN en de invaliditeit veroorzaakt door ATTR-amyloïdose te onderzoeken (bijv. mNIS+7, Norfol, QoL-DN), zijn deze methoden mogelijk niet gevoelig genoeg om te zoeken naar het begin van de ziekte bij patiënten met pathogene TTR-varianten of PN-progressie bij patiënten die een behandeling ondergaan. Bovendien kunnen sommige van de beschikbare methoden moeilijk en tijdrovend zijn. Om deze reden is er behoefte aan gevoelige biomarkers die kunnen helpen bij PN-onderzoek en follow-up bij patiënten met hATTR-amyloïdose.

NfL, een bekende biomarker van zenuwbeschadiging als gevolg van zowel centrale als perifere zenuwstelselaandoeningen, is onlangs geëvalueerd als een potentiële biomarker van zenuwbeschadiging bij patiënten met hATTR-amyloïdose.

De resultaten van deze studie kunnen bijdragen aan het begrijpen van de potentiële waarde van NfL bij patiënten met hATTR-amyloïdose PN door veranderingen in niveaus van deze biomarker vast te stellen als reactie op verschillende ziektespecifieke behandelingsopties en de correlatie tussen NfL-niveaus en verschillende klinische beoordelingen.

DOELSTELLINGEN

Primaire doelstelling De primaire doelstelling van de studie is het vaststellen van het potentieel van NfL als biomarker voor de ernst van polyneuropathie, progressie en respons op behandeling bij patiënten met symptomatische hATTR-amyloïdose.

METHODEN

Onderzoeksopzet Prospectief monocentrisch longitudinaal observationeel onderzoek met geneesmiddel

Populatie Volwassenen met hATTR-amyloïdose met polyneuropathie met een pathogene TTR-mutatie (NIS-score tussen 5 en 130 punten bij aanvang) zullen worden ingeschreven in overeenstemming met de criteria die zijn gedefinieerd in de klinische praktijkrichtlijnen met betrekking tot het referentiecentrum (FPG).

Inclusiecriteria

• Volwassen patiënten met hATTR-amyloïdose met polyneuropathie met een bevestigde TTR-ziekteveroorzakende mutatie (NIS-score tussen 5 en 130 punten bij baseline).
• Patiënten die hATTR-amyloïdosetherapie ondergaan met gendempers (patisiran of inotersen) en TTR-stabilisatoren (tafamidis in doses van 20 of 61 mg).
• Patiënten die toestemming hebben gegeven om deel te nemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria

• Patiënten < 18 jaar
• Zwangere vrouw
• Patiënten die weigerden toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek.

Duur van de studie De inschrijvingsperiode voor de geplande studie is 12 maanden vanaf de datum van goedkeuring door de lokale ethische commissie. Voor elke patiënt zijn drie bezoeken gepland (baseline: 9 en 18 maanden). Daarom zal de verwachte deelname aan de studie voor elke patiënt 18 maanden zijn. De totale duur van de studie zal 36 maanden zijn, waarvan de laatste 6 maanden zullen worden besteed aan data-analyse en wetenschappelijke productie.

EINDPUNTEN

Primair eindpunt Vaststellen van het potentieel van NfL als biomarker van de ernst van polyneuropathie, progressie en respons op behandeling bij patiënten met symptomatische hATTR-amyloïdose, in termen van serum-NfL-waarden van patiënten met hATTR-amyloïdose bij baseline en na 9 en 18 maanden follow-up. omhoog.

Eindpunten secundair Evalueer de correlatie tussen NfL-niveaus en metingen van de ernst en progressie van de ziekte.

PROCEDURE Demografische en antropometrische gegevens worden voor alle patiënten verzameld op het moment van inschrijving. Daarnaast zullen de volgende evaluaties worden uitgevoerd.

Plasma NfL-niveaus NfL-niveaus worden gemeten bij aanvang, na 9 en 18 maanden. Serum NfL-metingen zullen worden uitgevoerd met Simple Plex-cartridges met behulp van Ella-apparatuur (ProteinSimple, San Jose) bij Gemelli Polyclinic, de initiatiefnemer van het onderzoek.

Variabelen

Alle geregistreerde patiënten ondergaan op elk tijdstip de volgende beoordelingen:

• Stadium van familiale amyloïde polyneuropathie (FAP)
• Polyneuropathie Disability Score (PND)
• neuropathie stoornisscore (NIS)
• samengestelde autonome disfunctietest (CADT)
• Vragenlijst Norfolk Kwaliteit van leven - Diabetische neuropathie (Norfolk Qol-DN)
• Cardiologische evaluatie (echocardiogram en klinisch onderzoek)
• Evaluatie van dysautonomie (Sudoscan)
• Nier- en/of gastro-intestinale evaluatie (laboratoriumtesten en gerichte vragen)
• Laboratoriumtesten (NT-proBNP, troponine, creatinine, urineonderzoek, leverenzymen)

STATISTISCH ANALYSEPLAN

Steekproefgrootte Aangezien dit een onderzoek naar een zeldzame ziekte is waarvoor een beperkt aantal patiënten per jaar wordt geobserveerd in het referentiecentrum en dit wordt gerechtvaardigd door het primaire eindpunt van de puur beschrijvende studie, is formele steekproefgrootte niet nodig. Alle vakken die tot de referentiestructuur behoren, zullen dus ingeschreven worden binnen de voorziene 12 maanden voor inschrijving. Het wordt in deze termen geschat op een steekproef van 40 proefpersonen.

Statistische analyse Het monster zal worden beschreven in zijn demografische, antropometrische, klinische, instrumentele variabelen, door middel van beschrijvende statistische technieken. In detail zullen de kwalitatieve variabelen worden uitgedrukt als absolute frequenties en relatieve percentages. Kwantitatieve variabelen daarentegen worden gerapporteerd als respectievelijk gemiddelde en standaarddeviatie (SD) of mediaan en interkwartielbereik (IQR), of ze normaal verdeeld zijn of niet. Hun distributie zal vooraf worden geëvalueerd door de test van Shapiro Wilk. Beoordeling van de correlatie tussen serum-NfL-waarden bij baseline en demografische gegevens (leeftijd bij aanvang, leeftijd bij beoordeling, duur van de ziekte), klinische schalen (FAP-stadium, PND, NIS, NIS-LL-score), vragenlijsten (CADT, Norkfolk QuL-DN) en instrumenteel bewijs (Sudoscan op volledige en handen, interventriculaire septumdikte, cardiale markeringen) zullen worden uitgevoerd via de Spearman- of Pearson-correlatietest, indien van toepassing. De resultaten zullen verder grafisch worden weergegeven in de vorm van Heatmaps die zijn samengesteld door de R-pakketten "ggpubr" [8], "ggplot2", "ggprism" en "ggsignif" [9-11]. De relatie tussen NFL-niveaus op respectievelijk 9 en 18 maanden en de bovenstaande parameters zullen verder worden onderzocht door middel van een gemengd model voor herhaalde metingen (MMRM). Het model zal aan het einde van de behandeling de uitkomstparameter (NFL) bevatten. Vaste effecten omvatten leeftijd bij aanvang en duur van de ziekte, follow-uptijdstippen als een categorische variabele (baseline, 9 of 18 maanden) en parameterwaarden van baseline-uitkomsten. Correlaties tussen herhaalde metingen zullen worden gemodelleerd met behulp van een herhalend effect met een samengestelde symmetriestructuur. De modellen worden verhuurd met behulp van de R-pakketten "lme4" en "lmertest" [12,13]. Om deze modellen op kleine steekproeven te gebruiken, zal een aanpassing van het Bartlett-type worden gemaakt door bootstrap-resampling met het R-pakket "pbkrtest" [14]. In feite, rekening houdend met het feit dat de benadering van de maximale waarschijnlijkheids-T-test (LR)-statistiek van de chi-kwadraatverdeling in grote steekproeven niet nauwkeurig is op een kleine schaal, deelt de Bartlett-correctie door een correctieterm, waarbij de aanpassingsterm zijnde een schatting van het eerste moment van de nulverdeling van de T-statistiek. Statistische significantie wordt ingesteld op een p-waarde <0,05. Alle analyses worden uitgevoerd met R-softwareversie 4.2.0 (CRAN ® , R Core, Wenen, Oostenrijk, 2022) [15].

Beheer van veiligheid/bijwerkingen Definities "Bijwerking" betekent elke schadelijke klinische gebeurtenis die optreedt bij een persoon aan wie een geneesmiddel is toegediend en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met een dergelijke behandeling.

"Bijwerking": de onbedoelde en schadelijke reactie die niet alleen het gevolg is van het toegestane gebruik van een geneesmiddel onder normale gebruiksomstandigheden, maar ook van medicatiefouten en gebruik dat niet in overeenstemming is met de indicaties in de vergunning voor het in de handel brengen, met inbegrip van verkeerd gebruik en misbruik van het geneesmiddel.

"Ernstige bijwerking" betekent een bijwerking die het volgende veroorzaakt:

• dood
• levensbedreigend,
• ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname,
• ernstige of blijvende invaliditeit,
• aangeboren afwijkingen/geboorteafwijkingen,
• andere klinisch relevante aandoening.

Beheer van ongewenste voorvallen Alle ongewenste voorvallen worden verzameld, geregistreerd en beoordeeld op ernst en verband met geneesmiddelen voor onderzoek en niet voor onderzoek, met als doel vermoedelijke bijwerkingen te identificeren.

Elke vermoedelijke bijwerking zal worden gemeld aan de National Competent Authority - AIFA, ongeacht de ernst, volgens de post-marketing geneesmiddelenbewakingsstroom, voorzien door DM 30 april 2015 en GVP (Good Vigilance Practices) module VI, door mededeling aan de Lokale Geneesmiddelenbewakingsmanager voor opname in het Nationale Geneesmiddelenbewakingsnetwerk en, waar nodig, voor de Ethische Commissie.

Vermoedelijke bijwerkingen van geneesmiddelen dienen binnen 48 uur nadat ze bekend zijn geworden te worden gemeld aan de Lokale Geneesmiddelenbewakingsmanager en vermoedelijke bijwerkingen van biologische geneesmiddelen dienen uiterlijk 36 uur te worden gemeld.

ONDERZOEKSBEHEER Ethische en regelgevende overwegingen Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de goedkeuring van de ethische commissie van Policlinico Gemelli, met alle toepasselijke wettelijke vereisten en met de huidige richtlijnen voor goede klinische praktijken (GCP). GCP-naleving zorgt publiekelijk voor de bescherming van de rechten, veiligheid en het welzijn van proefpatiënten in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki.

Onderzoeksdocumentatie, vertrouwelijkheid en bewaring Alle documentatie (inclusief persoonlijke gegevens) met betrekking tot het onderzoek zal worden bewaard zoals vereist door lokale wet- en regelgeving.

De onderzoeker moet ervoor zorgen dat de vertrouwelijkheid van alle patiënten wordt gehandhaafd.

Op ingediende documenten dienen patiënten niet te worden geïdentificeerd aan de hand van hun naam, maar aan de hand van nummers of codes die aan de patiënt zijn toegekend.

Einde van het onderzoek De duur van het onderzoek wordt bepaald door de voltooiing van de laatste NfL-meting na 18 maanden voor alle ingeschreven patiënten.

Gegevenskwaliteitscontrole en kwaliteitsborging Gegevensbeheer De volgende patiëntgezondheidsinformatie (PHI)/HIPAA-identificatoren worden verzameld via een database: naam, medische registratienummers, verjaardagen, geslacht, ras, lengte, gewicht, medische en chirurgische geschiedenis en data van diagnoses , laboratorium- en beeldvormingsresultaten, histologische bevindingen, medicijnlijsten, allergieën, kliniek- en ziekenhuisaantekeningen. De verkregen informatie zal worden beperkt tot het minimum dat nodig is om de doelstellingen van het onderzoek te bereiken. Deze studie zal worden begeleid door eerste onderzoeker Dr. Marco Luigetti. De gegevens (naam, achternaam, geboortedatum) worden gecodeerd en opgeslagen in de Policlinico Gemelli (afdeling Neurologie) en zijn alleen toegankelijk voor de eerste onderzoeker en de onderzoeksgroep.

Publicatiebeleid Het is duidelijk dat de gegevens na voltooiing van het onderzoek moeten worden ingediend voor publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift en/of voor communicatie op wetenschappelijke conferenties.