Prospektiv evaluering af NfL som en biomarkør i ATTRv (NfLInATTRv)

INTRODUKTION, BAGGRUND OG RATIONAL ATTR-amyloidose er en sjælden og progressivt invaliderende lidelse forårsaget af aflejring af det forkert foldede TTR-protein i flere væv, herunder nerver, hjerte og mave-tarmkanalen. Sygdommen kan være forårsaget af en forkert foldet eller vildtype variant af TTR-proteinet. Polyneuropati (PN) og kardiomyopati (CM) er de to hyppigste fænotyper, og mange patienter har et blandet billede af PN og CM.

Der er forskellige metoder til at undersøge eksistensen og omfanget af PN og handicap forårsaget af ATTR amyloidose (f.eks. mNIS+7, Norfol, QoL-DN), er disse metoder muligvis ikke følsomme nok til at søge efter sygdomsdebut hos patienter med patogene TTR-varianter eller PN-progression hos patienter, der gennemgår behandling. Derudover kan nogle af de tilgængelige metoder være svære og tidskrævende. Af denne grund er der behov for følsomme biomarkører, der kan hjælpe med PN-forskning og opfølgning hos patienter med hATTR-amyloidose.

NfL, en velkendt biomarkør for nerveskader på grund af forstyrrelser i både det centrale og perifere nervesystem, er for nylig blevet evalueret som en potentiel biomarkør for nerveskade hos patienter med hATTR-amyloidose.

Resultaterne af denne undersøgelse kan bidrage til at forstå den potentielle værdi af NfL hos patienter med hATTR amyloidose PN ved at etablere ændringer i niveauer af denne biomarkør som svar på forskellige sygdomsspecifikke behandlingsmuligheder og sammenhængen mellem NfL-niveauer og forskellige kliniske vurderinger.

MÅL

Primært formål Studiets primære formål er at fastslå potentialet af NfL som en biomarkør for sværhedsgraden af ​​polyneuropati, progression og respons på behandling hos patienter med symptomatisk hATTR-amyloidose.

METODER

Studiedesign Prospektivt monocentrisk longitudinelt observationsstudie med lægemiddel

Population Voksne med hATTR-amyloidose med polyneuropati med en patogen TTR-mutation (NIS-score mellem 5 og 130 point ved baseline) vil blive indskrevet i overensstemmelse med kriterierne defineret i retningslinjerne for klinisk praksis relateret til referencecentret (FPG).

Inklusionskriterier

• Voksne patienter med hATTR-amyloidose med polyneuropati med en bekræftet TTR-sygdomsfremkaldende mutation (NIS-score mellem 5 og 130 point ved baseline).
• Patienter i hATTR amyloidosebehandling med gendæmpere (patisiran eller inotersen) og TTR-stabilisatorer (tafamidis i doser på 20 eller 61 mg).
• Patienter, der gav samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Eksklusionskriterier

• Patienter < 18 år
• Gravid kvinde
• Patienter, der nægtede at give deres samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Studiets varighed Tilmeldingsperioden til det planlagte studie er 12 måneder fra datoen for godkendelse af den lokale etiske komité. Der er planlagt tre besøg for hver patient (baseline; 9 og 18 måneder). Derfor vil den forventede deltagelse i undersøgelsen for hver patient være 18 måneder. Studiets samlede varighed vil være 36 måneder, hvoraf de sidste 6 måneder vil være dedikeret til dataanalyse og videnskabelig produktion.

ENDEPUNKTER

Primært endepunkt At fastslå potentialet af NfL som en biomarkør for sværhedsgraden af ​​polyneuropati, progression og respons på behandling hos patienter med symptomatisk hATTR-amyloidose, hvad angår serum-NfL-niveauer hos patienter med hATTR-amyloidose ved baseline og efter 9 og 18 måneders opfølgning. op.

Endpoints sekundære Evaluer sammenhængen mellem NfL-niveauer og mål for sygdommens sværhedsgrad og progression.

PROCEDURE Demografiske og antropometriske data vil blive indsamlet for alle patienter på tidspunktet for indskrivningen. Derudover vil følgende evalueringer blive gennemført.

Plasma NfL-niveauer NfL-niveauer vil blive målt ved baseline efter 9 og 18 måneder. Serum NfL-målinger vil blive udført med Simple Plex-patroner ved hjælp af Ella-udstyr (ProteinSimple, San Jose) på Gemelli Polyclinic, initiativtageren til undersøgelsen.

Variabler

Alle tilmeldte patienter vil gennemgå følgende vurderinger på hvert tidspunkt:

• Stadium af familiær amyloid polyneuropati (FAP)
• Polyneuropati handicapscore (PND)
• neuropati impairment score (NIS)
• sammensat autonom dysfunktionstest (CADT)
• Spørgeskema Norfolk Livskvalitet - Diabetisk neuropati (Norfolk Qol-DN)
• Kardiologisk evaluering (ekkokardiogram og klinisk undersøgelse)
• Evaluering af dysautonomi (Sudoscan)
• Nyre- og/eller mave-tarm-evaluering (laboratorietest og målrettede spørgsmål)
• Laboratorieprøver (NT-proBNP, troponin, kreatinin, urinanalyse, leverenzymer)

STATISTISK ANALYSEPLAN

Prøvestørrelse Da dette er et sjældent sygdomsstudie, hvor et begrænset antal patienter pr. år observeres på referencecentret og begrundes med det primære endepunkt for det rent beskrivende studie, er formel prøvestørrelse ikke nødvendig. Alle fag, der hører til referencestrukturen, vil derfor blive tilmeldt inden for de 12 måneder, der er forudset for tilmelding. Det anslås i disse termer en stikprøve på 40 emner.

Statistisk analyse Prøven vil blive beskrevet i dens demografiske, antropometriske, kliniske, instrumentelle variabler gennem beskrivende statistiske teknikker. I detaljer vil de kvalitative variable blive udtrykt som absolutte frekvenser og relative procenter. Kvantitative variable vil på den anden side blive rapporteret som henholdsvis middelværdi og standardafvigelse (SD) eller median og interkvartilområde (IQR), hvis de er normalfordelte eller ej. Deres distribution vil blive evalueret på forhånd af Shapiro Wilks test. Vurdering af sammenhængen mellem serum NfL-niveauer ved baseline og demografiske data (alder ved debut, alder på vurderingstidspunktet, sygdomsvarighed), kliniske skalaer (FAP-stadie, PND, NIS, NIS-LL-score), spørgeskemaer (CADT, Norkfolk QuL-DN) og instrumentelle beviser (Sudoscan på fuld og hænder, interventrikulær septaltykkelse, hjertemarkører) vil blive udført gennem Spearman- eller Pearson-korrelationstesten, alt efter hvad der er relevant. Resultaterne vil blive tegnet yderligere i form af Heatmaps konstrueret gennem R-pakkerne "ggpubr" [8], "ggplot2", "ggprism" og "ggsignif" [9-11]. Forholdet mellem NFL-niveauer ved henholdsvis 9 og 18 måneder og ovenstående parametre vil blive yderligere undersøgt gennem en blandet model for gentagne målinger (MMRM). Modellen vil inkludere udfaldsparameteren (NFL) ved afslutningen af ​​behandlingen. Faste effekter vil omfatte alder ved debut og sygdomsvarighed, opfølgningstidspunkter som en kategorisk variabel (baseline, 9 eller 18 måneder) og baseline udfaldsparameterværdier. Korrelationer mellem gentagne målinger vil blive modelleret ved hjælp af en gentagelseseffekt med en sammensat symmetristruktur. Modellerne vil blive lejet ved hjælp af R-pakkerne "lme4" og "lmertest" [12,13]. For at bruge disse modeller på små prøver, vil en Bartlett-type justering blive foretaget ved bootstrap resampling med R-pakken "pbkrtest" [14]. Faktisk, når man tager i betragtning, at tilnærmelsen af ​​statistikken for den maksimale sandsynlighed T-test (LR) til chi-kvadratfordelingen i store prøver ikke er nøjagtig på en lav skala, dividerer Bartlett-korrektionen med et korrektionsled med justeringsleddet er et estimat af det første øjeblik af nulfordelingen af ​​T-statistikken. Statistisk signifikans vil blive sat til en p-værdi <0,05. Alle analyser vil blive udført med R-softwareversion 4.2.0 (CRAN ® , R Core, Wien, Østrig, 2022) [15].

Håndtering af sikkerhed/bivirkninger Definitioner "Uønsket hændelse" betyder enhver skadelig klinisk hændelse, der opstår hos en person, som har fået et lægemiddel, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med en sådan behandling.

"Bivirkning" betyder den utilsigtede og skadelige reaktion, der ikke kun skyldes den godkendte anvendelse af et lægemiddel under normale brugsbetingelser, men også fra medicineringsfejl og anvendelser, der ikke er i overensstemmelse med indikationerne i markedsføringstilladelsen, herunder misbrug og misbrug af lægemidlet.

"Alvorlig bivirkning" betyder en bivirkning, der forårsager:

• død
• livstruende,
• hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsindlæggelse,
• alvorlig eller permanent invaliditet,
• medfødte anomalier/fødselsskader,
• anden klinisk relevant tilstand.

Håndtering af uønskede hændelser Alle uønskede hændelser vil blive indsamlet, registreret og evalueret med hensyn til sværhedsgrad og sammenhæng med lægemidler til forsøg og ikke-undersøgelsesmedicin med det formål at identificere formodede bivirkninger.

Enhver formodet bivirkning vil blive rapporteret til den nationale kompetente myndighed - AIFA, uanset sværhedsgraden, i henhold til post-marketing pharmacovigilance flow, fastsat af DM 30. april 2015 og GVP (Good Vigilance Practices) modul VI, ved kommunikation til Lokal lægemiddelovervågningschef for optagelse i det nationale lægemiddelovervågningsnetværk og, hvor det er nødvendigt, til den etiske komité.

Formodede bivirkninger skal rapporteres til den lokale lægemiddelovervågningschef inden for 48 timer efter at de er blevet kendt, og formodede bivirkninger fra biologiske lægemidler skal rapporteres senest 36 timer.

UNDERSØGELSESLEDELSE Etiske og regulatoriske overvejelser Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, den etiske komités godkendelse af Policlinico Gemelli, med alle gældende regulatoriske krav og med de nuværende retningslinjer for god klinisk praksis (GCP). GCP-tilslutning sikrer offentligt beskyttelsen af ​​forsøgspatienters rettigheder, sikkerhed og velvære i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen.

Undersøgelsesdokumentation, fortrolighed og opbevaring Al dokumentation (inklusive personlige data) relateret til undersøgelsen vil blive opbevaret som krævet af lokale love og regler.

Investigator skal sikre, at alle patienters fortrolighed opretholdes.

På indsendte dokumenter skal patienter ikke identificeres ved deres navne, men med numre eller koder, der er tildelt patienten.

Undersøgelsens afslutning. Undersøgelsens varighed er defineret ved afslutningen af ​​den sidste NfL-måling efter 18 måneder for alle inkluderede patienter.

Datakvalitetskontrol og kvalitetssikring Datastyring Følgende patientsundhedsoplysninger (PHI)/HIPAA-identifikatorer vil blive indsamlet gennem en database: navn, medicinske registreringsnumre, fødselsdage, køn, race, højde, vægt, medicinsk og kirurgisk historie og datoer for diagnoser , laboratorie- og billeddiagnostiske resultater, histologiske fund, lægemiddellister, allergier, klinik- og hospitalsnotater. De opnåede oplysninger vil være begrænset til det minimum, der er nødvendigt for at opnå formålet med forskningsundersøgelsen. Denne undersøgelse vil blive overvåget af første investigator Dr. Marco Luigetti. Dataene (navn, efternavn, fødselsdato) vil blive kodet og opbevaret på Policlinico Gemelli (afdelingen for neurologi) og vil kun være tilgængelige for den første forsker og studiegruppen.

Udgivelsespolitik Det er underforstået, at dataene efter afslutning af undersøgelsen skal indsendes til offentliggørelse i et videnskabeligt tidsskrift og/eller til kommunikation på videnskabelige konferencer.