Prospektive Bewertung von NfL als Biomarker bei ATTRv (NfLInATTRv)

EINFÜHRUNG, HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG ATTR-Amyloidose ist eine seltene und fortschreitend behindernde Erkrankung, die durch die Ablagerung des fehlgefalteten TTR-Proteins in mehreren Geweben, einschließlich Nerven, Herz und Magen-Darm-Trakt, verursacht wird. Die Krankheit kann durch eine fehlgefaltete oder Wildtyp-Variante des TTR-Proteins verursacht werden. Polyneuropathie (PN) und Kardiomyopathie (CM) sind die beiden häufigsten Phänotypen, und viele Patienten haben ein gemischtes Bild von PN und CM.

Es gibt verschiedene Methoden, um die Existenz und das Ausmaß von PN und die durch ATTR-Amyloidose verursachte Behinderung zu untersuchen (z. B. mNIS+7, Norfol, QoL-DN) sind diese Methoden möglicherweise nicht empfindlich genug, um bei Patienten, die pathogene TTR-Varianten tragen, nach dem Krankheitsausbruch oder bei Patienten, die sich in Behandlung befinden, nach einer PN-Progression zu suchen. Darüber hinaus können einige der verfügbaren Methoden schwierig und zeitaufwändig sein. Aus diesem Grund besteht ein Bedarf an empfindlichen Biomarkern, die bei der PN-Forschung und Nachsorge bei Patienten mit hATTR-Amyloidose hilfreich sein können.

NfL, ein bekannter Biomarker für Nervenschäden aufgrund von Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems, wurde kürzlich als potenzieller Biomarker für Nervenschäden bei Patienten mit hATTR-Amyloidose bewertet.

Die Ergebnisse dieser Studie können zum Verständnis des potenziellen Werts von NfL bei Patienten mit hATTR-Amyloidose PN beitragen, indem sie Veränderungen der Werte dieses Biomarkers als Reaktion auf verschiedene krankheitsspezifische Behandlungsoptionen und die Korrelation zwischen NfL-Werten und verschiedenen klinischen Bewertungen feststellen.

ZIELE

Hauptziel Das Hauptziel der Studie besteht darin, das Potenzial von NfL als Biomarker für den Schweregrad der Polyneuropathie, das Fortschreiten und das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit symptomatischer hATTR-Amyloidose zu ermitteln.

METHODEN

Studiendesign Prospektive monozentrische Längsbeobachtungsstudie mit Medikament

Population Erwachsene mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie mit einer pathogenen TTR-Mutation (NIS-Score zwischen 5 und 130 Punkten zu Studienbeginn) werden gemäß den in den Richtlinien für die klinische Praxis des Referenzzentrums (FPG) definierten Kriterien aufgenommen.

Einschlusskriterien

• Erwachsene Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie mit einer bestätigten krankheitsverursachenden TTR-Mutation (NIS-Score zwischen 5 und 130 Punkten zu Studienbeginn).
• Patienten unter hATTR-Amyloidose-Therapie mit Gen-Silencer (Patisiran oder Inotersen) und TTR-Stabilisatoren (Tafamidis in Dosen von 20 oder 61 mg).
• Patienten, die der Teilnahme an der Studie zugestimmt haben.

Ausschlusskriterien

• Patienten im Alter < 18 Jahre
• Schwangere Frau
• Patienten, die ihre Einwilligung zur Teilnahme an der Studie verweigerten.

Dauer der Studie Die Anmeldefrist für die geplante Studie beträgt 12 Monate ab dem Datum der Genehmigung durch die örtliche Ethikkommission. Für jeden Patienten sind drei Besuche geplant (Ausgangswert; 9 und 18 Monate). Daher beträgt die erwartete Teilnahme an der Studie für jeden Patienten 18 Monate. Die Gesamtdauer der Studie beträgt 36 Monate, wovon die letzten 6 Monate der Datenanalyse und wissenschaftlichen Produktion gewidmet sind.

ENDPUNKTE

Primärer Endpunkt Ermittlung des Potenzials von NfL als Biomarker für den Schweregrad der Polyneuropathie, das Fortschreiten und das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit symptomatischer hATTR-Amyloidose, gemessen an den Serum-NFL-Spiegeln von Patienten mit hATTR-Amyloidose zu Studienbeginn und nach 9 und 18 Monaten Nachbeobachtung. hoch.

Sekundäre Endpunkte: Bewerten Sie die Korrelation zwischen NfL-Werten und Maßen für die Schwere und das Fortschreiten der Erkrankung.

VERFAHREN Zum Zeitpunkt der Aufnahme werden für alle Patienten demografische und anthropometrische Daten erhoben. Darüber hinaus werden folgende Auswertungen durchgeführt.

Plasma-NFL-Spiegel Die NfL-Spiegel werden zu Studienbeginn, nach 9 und 18 Monaten, gemessen. Serum-NFL-Messungen werden mit Simple Plex-Kartuschen unter Verwendung von Ella-Geräten (ProteinSimple, San Jose) in der Gemelli Polyclinic, dem Initiator der Studie, durchgeführt.

Variablen

Alle eingeschriebenen Patienten werden zu jedem Zeitpunkt den folgenden Untersuchungen unterzogen:

• Stadium der familiären Amyloidpolyneuropathie (FAP)
• Polyneuropathie-Behinderungs-Score (PND)
• Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score (NIS)
• zusammengesetzter autonomer Dysfunktionstest (CADT)
• Fragebogen Norfolk Lebensqualität – Diabetische Neuropathie (Norfolk Qol-DN)
• Kardiologische Untersuchung (Echokardiogramm und klinische Untersuchung)
• Beurteilung der Dysautonomie (Sudoscan)
• Nieren- und/oder Magen-Darm-Untersuchung (Labortests und gezielte Fragen)
• Laboruntersuchungen (NT-proBNP, Troponin, Kreatinin, Urinanalyse, Leberenzyme)

STATISTISCHER ANALYSEPLAN

Stichprobengröße Da es sich um eine Studie zu seltenen Krankheiten handelt, für die eine begrenzte Anzahl von Patienten pro Jahr im Referenzzentrum beobachtet wird und dies durch den primären Endpunkt der rein deskriptiven Studie gerechtfertigt ist, ist eine formelle Stichprobengröße nicht erforderlich. Alle zur Referenzstruktur gehörenden Fächer werden daher innerhalb der für die Einschreibung vorgesehenen 12 Monate immatrikuliert. Es wird in dieser Hinsicht auf eine Stichprobe von 40 Probanden geschätzt.

Statistische Analyse Die Stichprobe wird in ihren demografischen, anthropometrischen, klinischen und instrumentellen Variablen durch deskriptive statistische Techniken beschrieben. Im Detail werden die qualitativen Variablen als absolute Häufigkeiten und relative Prozentsätze ausgedrückt. Quantitative Variablen hingegen werden als Mittelwert und Standardabweichung (SD) bzw. Median und Interquartilbereich (IQR) angegeben, unabhängig davon, ob sie normalverteilt sind oder nicht. Ihre Verteilung wird vorab durch den Shapiro Wilk-Test bewertet. Bewertung der Korrelation zwischen Serum-NFL-Spiegeln zu Studienbeginn und demografischen Daten (Alter bei Krankheitsbeginn, Alter zum Zeitpunkt der Beurteilung, Krankheitsdauer), klinischen Skalen (FAP-Stadium, PND, NIS, NIS-LL-Score), Fragebögen (CADT, Norkfolk QuL-DN) und instrumentelle Beweise (Sudoscan an Voll- und Händen, interventrikuläre Septumdicke, Herzmarker) werden je nach Bedarf durch den Spearman- oder Pearson-Korrelationstest durchgeführt. Die Ergebnisse werden in Form von Heatmaps, die mit den R-Paketen „ggpubr“ [8], „ggplot2“, „ggprism“ und „ggsignif“ [9-11] erstellt wurden, weiter grafisch dargestellt. Der Zusammenhang zwischen den NFL-Werten nach 9 bzw. 18 Monaten und den oben genannten Parametern wird durch ein gemischtes Modell für wiederholte Messungen (MMRM) weiter untersucht. Das Modell umfasst den Ergebnisparameter (NFL) am Ende der Behandlung. Zu den festen Effekten gehören das Alter bei Ausbruch und die Krankheitsdauer, Nachbeobachtungszeitpunkte als kategoriale Variable (Grundlinie, 9 oder 18 Monate) und Grundlinien-Ergebnisparameterwerte. Korrelationen zwischen wiederholten Messungen werden mithilfe eines Wiederholungseffekts mit einer zusammengesetzten Symmetriestruktur modelliert. Die Modelle werden mit den R-Paketen „lme4“ und „lmertest“ gemietet [12,13]. Um diese Modelle auf kleine Stichproben anzuwenden, wird eine Bartlett-artige Anpassung durch Bootstrap-Resampling mit dem R-Paket „pbkrtest“ [14] vorgenommen. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Annäherung der Maximum-Likelihood-T-Test-Statistik (LR) an die Chi-Quadrat-Verteilung in großen Stichproben auf einer kleinen Skala nicht genau ist, dividiert die Bartlett-Korrektur tatsächlich durch einen Korrekturterm, mit dem Anpassungsterm Dabei handelt es sich um eine Schätzung des ersten Moments der Nullverteilung der T-Statistik. Die statistische Signifikanz wird auf einen p-Wert <0,05 festgelegt. Alle Analysen werden mit der R-Softwareversion 4.2.0 (CRAN®, R Core, Wien, Österreich, 2022) durchgeführt [15].

Sicherheit/Unerwünschtes Ereignismanagement Definitionen „Unerwünschtes Ereignis“ bezeichnet jedes schädliche klinische Ereignis, das bei einer Person auftritt, der ein Arzneimittel verabreicht wurde und die nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit einer solchen Behandlung steht.

„Nebenwirkung“ bezeichnet die unbeabsichtigte und schädliche Reaktion, die nicht nur aus der genehmigten Verwendung eines Arzneimittels unter normalen Anwendungsbedingungen resultiert, sondern auch aus Medikationsfehlern und Verwendungen, die nicht den Angaben in der Marktzulassung entsprechen, einschließlich Missbrauch und Missbrauch das Arzneimittel.

„Schwerwiegende Nebenwirkung“ bezeichnet eine Nebenwirkung, die Folgendes verursacht:

• Tod
• lebensbedrohlich,
• Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes,
• schwere oder dauerhafte Invalidität,
• angeborene Anomalien/Geburtsfehler,
• andere klinisch relevante Erkrankung.

Umgang mit unerwünschten Ereignissen Alle unerwünschten Ereignisse werden gesammelt, aufgezeichnet und hinsichtlich ihres Schweregrads und ihrer Beziehung zu Prüfpräparaten und Nicht-Prüfpräparaten bewertet, um vermutete Nebenwirkungen zu identifizieren.

Jeder Verdacht einer Nebenwirkung wird der zuständigen nationalen Behörde (AIFA) gemeldet, unabhängig vom Schweregrad, gemäß dem Pharmakovigilanz-Ablauf nach der Markteinführung, vorgesehen durch DM 30. April 2015 und GVP (Good Vigilance Practices) Modul VI, durch Mitteilung an die Lokaler Pharmakovigilanz-Manager zur Aufnahme in das Nationale Pharmakovigilanz-Netzwerk und bei Bedarf an die Ethikkommission.

Vermutete unerwünschte Arzneimittelwirkungen sollten dem örtlichen Pharmakovigilanzmanager innerhalb von 48 Stunden nach Bekanntwerden gemeldet werden, und vermutete unerwünschte Arzneimittelwirkungen von biologischen Arzneimitteln sollten spätestens 36 Stunden gemeldet werden.

STUDIENMANAGEMENT Ethische und regulatorische Überlegungen Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der Genehmigung des Ethikkomitees von Policlinico Gemelli, mit allen geltenden regulatorischen Anforderungen und mit den aktuellen Richtlinien der Guten Klinischen Praxis (GCP) durchgeführt. Die Einhaltung der GCP gewährleistet öffentlich den Schutz der Rechte, der Sicherheit und des Wohlergehens von Studienpatienten im Einklang mit den Grundsätzen der Helsinki-Erklärung.

Studiendokumentation, Vertraulichkeit und Aufbewahrung Die gesamte Dokumentation (einschließlich personenbezogener Daten) im Zusammenhang mit der Studie wird gemäß den örtlichen Gesetzen und Vorschriften aufbewahrt.

Der Prüfer muss sicherstellen, dass die Vertraulichkeit aller Patienten gewahrt bleibt.

Auf den eingereichten Unterlagen sollten Patienten nicht anhand ihres Namens, sondern anhand der dem Patienten zugeordneten Nummern oder Codes identifiziert werden.

Ende der Studie Die Dauer der Studie wird durch den Abschluss der letzten NfL-Messung nach 18 Monaten für alle eingeschlossenen Patienten definiert.

Datenqualitätskontrolle und Qualitätssicherung Datenmanagement Die folgenden Patientengesundheitsinformationen (PHI)/HIPAA-Kennungen werden über eine Datenbank erfasst: Name, medizinische Registrierungsnummern, Geburtstage, Geschlecht, Rasse, Größe, Gewicht, medizinische und chirurgische Vorgeschichte und Diagnosedaten , Labor- und Bildgebungsergebnisse, histologische Befunde, Medikamentenlisten, Allergien, Klinik- und Krankenhausnotizen. Die erhaltenen Informationen beschränken sich auf das zur Erreichung der Ziele der Forschungsstudie erforderliche Minimum. Diese Studie wird vom Erstforscher Dr. Marco Luigetti überwacht. Die Daten (Name, Nachname, Geburtsdatum) werden kodiert und im Policlinico Gemelli (Abteilung für Neurologie) gespeichert und sind nur dem ersten Forscher und der Studiengruppe zugänglich.

Veröffentlichungsrichtlinie Es wird davon ausgegangen, dass die Daten nach Abschluss der Studie zur Veröffentlichung in einer wissenschaftlichen Zeitschrift und/oder zur Kommunikation auf wissenschaftlichen Konferenzen eingereicht werden sollten.