ATTRv에서 바이오마커로서의 NfL의 전향적 평가 (NfLInATTRv)

서론, 배경 및 근거 ATTR 아밀로이드증은 신경, 심장 및 위장관을 포함한 여러 조직에서 잘못 폴딩된 TTR 단백질의 침착으로 인해 발생하는 희귀하고 점진적으로 장애가 되는 장애입니다. 이 질병은 TTR 단백질의 잘못 접힌 변형 또는 야생형 변형으로 인해 발생할 수 있습니다. 다발신경병증(PN)과 심근병증(CM)은 두 가지 가장 빈번한 표현형이며 많은 환자들이 PN과 CM의 혼합된 그림을 가지고 있습니다.

PN의 존재와 범위 및 ATTR 아밀로이드증(예: mNIS+7, Norfol, QoL-DN), 이러한 방법은 병원성 TTR 변이를 보유하는 환자에서 질병 발병을 검색하거나 치료 중인 환자에서 PN 진행을 검색하기에 충분히 민감하지 않을 수 있습니다. 또한 사용 가능한 방법 중 일부는 어렵고 시간이 많이 소요될 수 있습니다. 이러한 이유로 hATTR 아밀로이드증 환자의 PN 연구 및 후속 조치에 도움이 될 수 있는 민감한 바이오마커가 필요합니다.

중추 및 말초 신경계 장애로 인한 신경 손상의 잘 알려진 바이오마커인 NfL은 최근 hATTR 아밀로이드증 환자에서 신경 손상의 잠재적인 바이오마커로 평가되었습니다.

이 연구의 결과는 다양한 질병별 치료 옵션에 대한 반응으로 이 바이오마커 수준의 변화와 NfL 수준과 다양한 임상 평가 사이의 상관관계를 확립함으로써 hATTR 아밀로이드증 PN 환자에서 NfL의 잠재적 가치를 이해하는 데 기여할 수 있습니다.

목표

1차 목적 연구의 1차 목적은 증후성 hATTR 아밀로이드증 환자에서 다발신경병증의 중증도, 진행 및 치료에 대한 반응의 바이오마커로서 NfL의 가능성을 확립하는 것입니다.

행동 양식

연구 설계 약물을 사용한 전향적 단일 중심 종단 관찰 연구

집단 병원성 TTR 돌연변이(기준선에서 5 내지 130점 사이의 NIS 점수)를 갖는 다발신경병증을 갖는 hATTR 아밀로이드증을 갖는 성인을 참조 센터(FPG)와 관련된 임상 진료 지침에 정의된 기준에 따라 등록할 것이다.

포함 기준

• 확인된 TTR 질병 유발 돌연변이가 있는 다발신경병증이 있는 hATTR 아밀로이드증이 있는 성인 환자(NIS 점수는 기준선에서 5~130점).
• 유전자 침묵제(patisiran 또는 inotersen) 및 TTR 안정제(tafamidis 20 또는 61 mg 용량)로 hATTR 아밀로이드증 치료를 받는 환자.
• 연구 참여에 동의한 환자.

제외 기준

• 18세 미만 환자
• 임산부
• 연구 참여에 대한 동의를 거부한 환자.

연구 기간 계획된 연구의 등록 기간은 지역 윤리위원회의 승인일로부터 12개월입니다. 각 환자에 대해 세 번의 방문이 예정되어 있습니다(기준선; 9개월 및 18개월). 따라서 각 환자의 예상 연구 참여 기간은 18개월입니다. 총 연구 기간은 36개월이며, 이 중 마지막 6개월은 데이터 분석 및 과학적 생산에 전념할 것입니다.

끝점

1차 종점 기준선과 9개월 및 18개월 후 hATTR 아밀로이드증 환자의 혈청 NfL 수치 측면에서 증상이 있는 hATTR 아밀로이드증 환자의 다발신경병증 중증도, 진행 및 치료에 대한 반응의 바이오마커로서 NfL의 잠재력을 확립하기 위해 위로.

2차 종점 NfL 수준과 질병 중증도 및 진행 측정 사이의 상관관계를 평가합니다.

절차 등록 시 모든 환자에 대해 인구 통계 및 인체 측정 데이터가 수집됩니다. 또한 다음과 같은 평가를 실시합니다.

혈장 NfL 수준 NfL 수준은 기준선인 9개월 및 18개월에 측정됩니다. 연구 개시자인 Gemelli Polyclinic에서 Ella 장비(ProteinSimple, San Jose)를 사용하여 Simple Plex 카트리지로 혈청 NfL 측정을 수행할 것입니다.

변수

등록된 모든 환자는 각 시점에서 다음 평가를 받게 됩니다.

• 가족성 아밀로이드 다발신경병증(FAP)의 병기
• 다발신경병증 장애 점수(PND)
• 신경병증 손상 점수(NIS)
• 복합자율신경기능장애검사(CADT)
• 설문지 Norfolk 삶의 질-당뇨병성 신경병증(Norfolk Qol-DN)
• 심장학적 평가(심초음파 및 임상 검사)
• 자율신경실조증 평가(Sudoscan)
• 신장 및/또는 위장 평가(검사실 검사 및 표적 질문)
• 실험실 검사(NT-proBNP, 트로포닌, 크레아티닌, 요검사, 간 효소)

통계 분석 계획

샘플 크기 조정 이것은 참조 센터에서 연간 제한된 수의 환자를 관찰하고 순전히 기술적인 연구의 1차 종료점에 의해 정당화되는 희귀 질환 연구이므로 공식적인 샘플 크기 조정은 필요하지 않습니다. 따라서 참조 구조에 속하는 모든 과목은 등록을 위해 예상되는 12개월 이내에 등록됩니다. 이 용어로 40개 주제의 샘플로 추정됩니다.

통계 분석 샘플은 기술 통계 기법을 통해 인구 통계학적, 인체 측정학적, 임상적, 도구적 변수로 설명됩니다. 구체적으로 질적 변수는 절대빈도와 상대백분율로 표현될 것이다. 반면에 정량적 변수는 정규 분포 여부에 따라 각각 평균 ​​및 표준 편차(SD) 또는 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)로 보고됩니다. 그들의 분포는 Shapiro Wilk의 테스트에 의해 미리 평가될 것입니다. 기준선에서의 혈청 NfL 수치와 인구통계학적 데이터(발병 연령, 평가 시 연령, 질병 기간), 임상 척도(FAP 병기, PND, NIS, NIS-LL 점수), 설문지(CADT, Norkfolk QuL-DN) 및 도구적 증거(전체 및 손에 대한 Sudoscan, 심실 중격 두께, 심장 표지자)는 적절하게 Spearman 또는 Pearson 상관 테스트를 통해 수행됩니다. 결과는 R 패키지 "ggpubr"[8], "ggplot2", "ggprism" 및 "ggsignif"[9-11]를 통해 구성되는 히트맵 형태로 추가 그래프로 표시됩니다. 각각 9개월과 18개월의 NFL 수준과 위의 매개변수 사이의 관계는 반복 측정을 위한 혼합 모델(MMRM)을 통해 추가로 조사될 것입니다. 모델에는 치료 종료 시 결과 매개변수(NFL)가 포함됩니다. 고정 효과에는 발병 연령 및 질병 지속 기간, 범주형 변수로서의 추적 시점(기준선, 9개월 또는 18개월) 및 기준선 결과 매개변수 값이 포함됩니다. 반복 측정 간의 상관 관계는 복합 대칭 구조의 반복 효과를 사용하여 모델링됩니다. 모델은 R 패키지 "lme4" 및 "lmertest"[12,13]를 사용하여 대여됩니다. 작은 샘플에서 이러한 모델을 사용하기 위해 R 패키지 "pbkrtest" [14]를 사용하여 부트스트랩 리샘플링을 통해 Bartlett 유형 조정이 이루어집니다. 사실 큰 표본의 카이제곱 분포에 대한 최대 우도 T 검정(LR) 통계의 근사치가 낮은 척도에서는 정확하지 않다는 점을 고려하여 Bartlett 보정은 보정 항으로 나누고 조정 항은 다음과 같습니다. T-통계량의 null 분포의 첫 번째 모멘트의 추정치입니다. 통계적 유의성은 p-값 <0.05로 설정됩니다. 모든 분석은 R 소프트웨어 버전 4.2.0(CRAN ® , R Core, Vienna, Austria, 2022)으로 수행됩니다[15].

안전성/이상반응 관리 정의 "이상반응"은 의약품을 투여받은 사람에게 발생하고 해당 치료와 반드시 인과관계가 있는 것은 아닌 모든 유해한 임상반응을 의미합니다.

"이상반응"이란 정상적인 사용 조건 하에서 의약품을 허가 받은 경우뿐만 아니라 의약품의 오용 및 남용을 포함하여 판매 허가에 명시된 적응증에 따르지 않은 투약 오류 및 사용으로 인해 발생하는 의도하지 않은 유해한 반응을 의미합니다. 의약품.

"심각한 부작용"은 다음을 유발하는 부작용을 의미합니다.

• 죽음
• 생명을 위협하는,
• 입원 또는 입원 기간 연장,
• 심각하거나 영구적인 무효,
• 선천적 기형/출생 결함,
• 기타 임상적으로 관련된 상태.

부작용 관리 모든 부작용은 의심되는 부작용을 식별할 목적으로 연구 및 비연구 의약품에 대한 심각도 및 관계에 대해 수집, 기록 및 평가됩니다.

2015년 4월 30일 DM 및 GVP(Good Vigilance Practices) 모듈 VI에서 제공한 시판 후 약물 감시 흐름에 따라 심각도에 관계없이 모든 의심되는 이상 반응은 국가 관할 당국(AIFA)에 보고됩니다. National Pharmacovigilance Network 및 필요한 경우 윤리 위원회에 포함하기 위한 지역 Pharmacovigilance 관리자.

의심되는 약물이상반응은 알려진 후 48시간 이내에 현지 약물감시 관리자에게 보고해야 하며, 생물의약품에서 의심되는 이상반응은 늦어도 36시간 이내에 보고해야 합니다.

연구 관리 윤리 및 규제 고려 사항 이 연구는 프로토콜, Policlinico Gemelli의 윤리 위원회 승인, 적용 가능한 모든 규제 요구 사항 및 현재 GCP(Good Clinical Practice) 지침에 따라 수행됩니다. GCP 준수는 헬싱키 선언의 원칙에 따라 시험 환자의 권리, 안전 및 복지 보호를 공개적으로 보장합니다.

연구 문서, 기밀 유지 및 보존 연구와 관련된 모든 문서(개인 데이터 포함)는 현지 법률 및 규정에 따라 보관됩니다.

조사자는 모든 환자의 기밀이 유지되도록 해야 합니다.

제출된 문서에서 환자는 이름으로 식별되지 않고 환자에게 할당된 번호나 코드로 식별되어야 합니다.

연구 종료 연구 기간은 등록된 모든 환자에 대해 18개월에 마지막 NfL 측정이 완료되는 것으로 정의됩니다.

데이터 품질 관리 및 품질 보증 데이터 관리 다음 환자 건강 정보(PHI)/HIPAA 식별자는 데이터베이스를 통해 수집됩니다: 이름, 의료 등록 번호, 생일, 성별, 인종, 신장, 체중, 의료 및 수술 기록, 진단 날짜 , 검사실 및 영상 결과, 조직학적 소견, 약물 목록, 알레르기, 진료소 및 병원 기록. 수집된 정보는 연구 목적을 달성하는 데 필요한 최소한으로 제한됩니다. 이 연구는 첫 번째 조사자 Dr. Marco Luigetti가 모니터링할 것입니다. 데이터(이름, 성, 생년월일)는 Policlinico Gemelli(신경과)에 코드화되어 저장되며 첫 번째 연구원과 연구 그룹만 액세스할 수 있습니다.

게시 정책 연구 완료 후 데이터는 과학 저널에 게시 및/또는 과학 회의에서 전달하기 위해 제출되어야 합니다.