Évaluation prospective du NfL en tant que biomarqueur dans l'ATTRv (NfLInATTRv)

INTRODUCTION, CONTEXTE ET JUSTIFICATION L'amylose ATTR est une maladie rare et progressivement invalidante causée par le dépôt de la protéine TTR mal repliée dans plusieurs tissus, y compris les nerfs, le cœur et le tractus gastro-intestinal. La maladie peut être causée par une variante mal repliée ou de type sauvage de la protéine TTR. La polyneuropathie (PN) et la cardiomyopathie (CM) sont les deux phénotypes les plus fréquents, et de nombreux patients présentent un tableau mixte de PN et de CM.

Il existe différentes méthodes pour rechercher l'existence et l'étendue de la NP et l'invalidité causée par l'amylose ATTR (par ex. mNIS+7, Norfol, QoL-DN), ces méthodes peuvent ne pas être suffisamment sensibles pour rechercher l'apparition de la maladie chez les patients porteurs de variants pathogènes du TTR ou la progression de la PN chez les patients sous traitement. De plus, certaines des méthodes disponibles peuvent être difficiles et prendre du temps. Pour cette raison, il existe un besoin de biomarqueurs sensibles qui peuvent aider à la recherche et au suivi de la NP chez les patients atteints d'amylose hATTR.

Le NfL, un biomarqueur bien connu des lésions nerveuses dues aux troubles du système nerveux central et périphérique, a récemment été évalué comme biomarqueur potentiel des lésions nerveuses chez les patients atteints d'amylose hATTR.

Les résultats de cette étude peuvent contribuer à comprendre la valeur potentielle de NfL chez les patients atteints d'amylose hATTR PN en établissant des changements dans les niveaux de ce biomarqueur en réponse à différentes options de traitement spécifiques à la maladie et la corrélation entre les niveaux de NfL et différentes évaluations cliniques.

OBJECTIFS

Objectif principal L'objectif principal de l'étude est d'établir le potentiel de la NfL en tant que biomarqueur de la sévérité de la polyneuropathie, de la progression et de la réponse au traitement chez les patients atteints d'amylose hATTR symptomatique.

MÉTHODES

Conception de l'étude Étude observationnelle longitudinale monocentrique prospective avec

Population Les adultes atteints d'amylose hATTR avec polyneuropathie avec une mutation TTR pathogène (score NIS compris entre 5 et 130 points à l'inclusion) seront inclus selon les critères définis dans les recommandations de pratique clinique liées au centre de référence (FPG).

Critère d'intégration

• Patients adultes atteints d'amylose hATTR avec polyneuropathie avec une mutation responsable de la maladie TTR confirmée (score NIS entre 5 et 130 points à l'inclusion).
• Patients sous traitement de l'amylose hATTR avec des silencieux géniques (patisiran ou inotersen) et des stabilisateurs de TTR (tafamidis à des doses de 20 ou 61 mg).
• Patients ayant donné leur consentement pour participer à l'étude.

Critère d'exclusion

• Patients âgés de < 18 ans
• Femmes enceintes
• Les patients qui ont refusé de donner leur consentement pour participer à l'étude.

Durée de l'étude La période d'inscription à l'étude envisagée est de 12 mois à compter de la date d'approbation par le comité d'éthique local. Trois visites sont programmées pour chaque patient (baseline ; 9 et 18 mois). Par conséquent, la participation prévue à l'étude pour chaque patient sera de 18 mois. La durée totale de l'étude sera de 36 mois, dont les 6 derniers mois seront consacrés à l'analyse des données et à la production scientifique.

ENDPOINTS

Critère d'évaluation principal Établir le potentiel du NfL en tant que biomarqueur de la sévérité de la polyneuropathie, de la progression et de la réponse au traitement chez les patients atteints d'amylose hATTR symptomatique, en termes de taux sériques de NfL des patients atteints d'amylose hATTR au départ et après 9 et 18 mois de suivi. en haut.

Critères secondaires Évaluer la corrélation entre les niveaux de NfL et les mesures de la gravité et de la progression de la maladie.

PROCÉDURE Des données démographiques et anthropométriques seront recueillies pour tous les patients au moment de l'inscription. De plus, les évaluations suivantes seront effectuées.

Niveaux plasmatiques de NfL Les niveaux de NfL seront mesurés au départ, à 9 et 18 mois. Les mesures sériques de NfL seront effectuées avec des cartouches Simple Plex en utilisant l'équipement Ella (ProteinSimple, San Jose) à Gemelli Polyclinic, l'initiateur de l'étude.

variables

Tous les patients inscrits subiront les évaluations suivantes à chaque moment :

• Stade de la polyneuropathie amyloïde familiale (PAF)
• Score d'incapacité de la polyneuropathie (PND)
• score de déficience neuropathique (NIS)
• test de dysfonctionnement autonome composé (CADT)
• Questionnaire Norfolk Qualité de vie-Neuropathie diabétique (Norfolk Qol-DN)
• Bilan cardiologique (échocardiogramme et examen clinique)
• Évaluation de la dysautonomie (Sudoscan)
• Évaluation rénale et/ou gastro-intestinale (tests de laboratoire et questions ciblées)
• Tests de laboratoire (NT-proBNP, troponine, créatinine, analyse d'urine, enzymes hépatiques)

PLAN D'ANALYSE STATISTIQUE

Taille de l'échantillon S'agissant d'une étude maladie rare pour laquelle un nombre limité de patients par an est observé au centre de référence et justifié par le critère principal de l'étude purement descriptive, la taille formelle de l'échantillon n'est pas nécessaire. Toutes les matières appartenant à la structure de référence seront donc inscrites dans les 12 mois prévus pour l'inscription. On estime en ces termes un échantillon de 40 sujets.

Analyse statistique L'échantillon sera décrit dans ses variables démographiques, anthropométriques, cliniques, instrumentales, à travers des techniques statistiques descriptives. Dans le détail, les variables qualitatives seront exprimées en fréquences absolues et en pourcentages relatifs. Les variables quantitatives, en revanche, seront rapportées sous forme de moyenne et d'écart type (SD) ou de médiane et d'intervalle interquartile (IQR), respectivement, si elles sont normalement distribuées ou non. Leur distribution sera évaluée au préalable par le test de Shapiro Wilk. Évaluation de la corrélation entre les taux sériques de NfL à l'inclusion et les données démographiques (âge au début, âge au moment de l'évaluation, durée de la maladie), échelles cliniques (stade FAP, PND, NIS, score NIS-LL), questionnaires (CADT, Norkfolk QuL-DN) et des preuves instrumentales (Sudoscan sur le plein et les mains, épaisseur septale interventriculaire, marqueurs cardiaques) seront réalisées via le test de corrélation de Spearman ou de Pearson, selon le cas. Les résultats seront ensuite représentés graphiquement sous la forme de cartes thermiques construites via les packages R "ggpubr" [8], "ggplot2", "ggprism" et "ggsignif" [9-11]. La relation entre les niveaux de NFL à 9 et 18 mois respectivement et les paramètres ci-dessus sera étudiée plus avant à travers un modèle mixte pour des mesures répétées (MMRM). Le modèle inclura le paramètre de résultat (NFL) à la fin du traitement. Les effets fixes incluront l'âge au début et la durée de la maladie, les points temporels de suivi en tant que variable catégorique (ligne de base, 9 ou 18 mois) et les valeurs des paramètres de résultat de base. Les corrélations entre les mesures répétées seront modélisées à l'aide d'un effet répétitif avec une structure de symétrie composée. Les modèles seront loués en utilisant les packages R "lme4" et "lmertest" [12,13]. Afin d'utiliser ces modèles sur de petits échantillons, un ajustement de type Bartlett sera effectué par rééchantillonnage bootstrap avec le package R "pbkrtest" [14]. En fait, compte tenu du fait que l'approximation de la statistique du test T de vraisemblance maximale (LR) à la distribution du chi carré dans les grands échantillons n'est pas précise à petite échelle, la correction de Bartlett se divise par un terme de correction, avec le terme d'ajustement étant une estimation du premier moment de la distribution nulle de la statistique T. La signification statistique sera fixée à une valeur p <0,05. Toutes les analyses seront réalisées avec le logiciel R version 4.2.0 (CRAN ® , R Core, Vienne, Autriche, 2022) [15].

Sécurité/gestion des événements indésirables Définitions "Evénement indésirable" désigne tout événement clinique nocif survenant chez une personne à qui un médicament a été administré et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec un tel traitement.

« Effet indésirable », la réaction involontaire et nocive résultant non seulement de l'utilisation autorisée d'un médicament dans les conditions normales d'utilisation, mais également d'erreurs de médication et d'utilisations non conformes aux indications données dans l'AMM, y compris le mésusage et l'abus de le médicament.

"Réaction indésirable grave" désigne une réaction indésirable qui provoque :

• décès
• vie en danger,
• hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation,
• invalidité grave ou permanente,
• anomalies congénitales/malformations congénitales,
• autre condition cliniquement pertinente.

Gestion des événements indésirables Tous les événements indésirables seront collectés, enregistrés et évalués en termes de gravité et de relation avec les médicaments expérimentaux et non expérimentaux dans le but d'identifier les effets indésirables suspectés.

Tout effet indésirable suspecté sera signalé à l'Autorité Nationale Compétente - AIFA, quelle qu'en soit la gravité, selon le flux de pharmacovigilance post-commercialisation, prévu par le DM du 30 avril 2015 et les BPV (Bonnes Pratiques de Vigilance) module VI, par communication au Responsable Local de Pharmacovigilance pour inclusion dans le Réseau National de Pharmacovigilance et, le cas échéant, au Comité d'Ethique.

Les effets indésirables suspectés du médicament doivent être signalés au responsable local de la pharmacovigilance dans les 48 heures suivant leur découverte, et les effets indésirables suspectés des médicaments biologiques doivent être signalés au plus tard dans les 36 heures.

GESTION DE L'ÉTUDE Considérations éthiques et réglementaires Cette étude sera menée conformément au protocole, à l'approbation du comité d'éthique de Policlinico Gemelli, à toutes les exigences réglementaires applicables et aux directives actuelles des bonnes pratiques cliniques (BPC). L'adhésion aux BPC garantit publiquement la protection des droits, la sécurité et le bien-être des patients de l'essai conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki.

Documentation de l'étude, confidentialité et conservation Toute la documentation (y compris les données personnelles) liée à l'étude sera conservée conformément aux lois et réglementations locales.

L'investigateur doit s'assurer que la confidentialité de tous les patients est maintenue.

Sur les documents soumis, les patients ne doivent pas être identifiés par leur nom, mais par des numéros ou des codes attribués au patient.

Fin de l'étude La durée de l'étude est définie par la réalisation de la dernière mesure de NfL à 18 mois pour tous les patients inclus.

Contrôle de la qualité des données et assurance qualité Gestion des données Les informations suivantes sur la santé des patients (PHI) / identifiants HIPAA seront collectées via une base de données : nom, numéros d'enregistrement médical, anniversaires, sexe, race, taille, poids, antécédents médicaux et chirurgicaux et dates de diagnostics , résultats de laboratoire et d'imagerie, résultats histologiques, listes de médicaments, allergies, notes de clinique et d'hôpital. Les informations obtenues seront limitées au minimum nécessaire pour atteindre les objectifs de l'étude de recherche. Cette étude sera surveillée par le premier chercheur, le Dr Marco Luigetti. Les données (nom, prénom, date de naissance) seront codées et stockées au Policlinico Gemelli (Département de neurologie) et ne seront accessibles qu'au premier chercheur et au groupe d'étude.

Politique de publication Il est entendu qu'après l'achèvement de l'étude, les données doivent être soumises pour publication dans une revue scientifique et/ou pour communication lors de conférences scientifiques.