人工多能性細胞を用いた薬剤耐性精神障害の in vitro モデリング

大うつ病性障害（MDD）は、およそ 3 億人が罹患しており、今日の社会にとって大きな医療的および経済的負担となっています。 現在の抗うつ薬に対する反応が不十分であることが、MDD による公衆衛生上の多大な負担の一因となっています。 重要なことに、MDD 患者の約 30% が治療抵抗性うつ病、TRD (つまり、TRD) を発症します。 適切な治療計画の下での少なくとも2回の連続した抗うつ薬治療に適切に反応しない場合、予後不良という点で関連する後遺症が生じる。 外来患者が初めて MDD の治療を求めて来院した場合、複数回の治療試験にもかかわらず症状の寛解に達しない可能性はどのくらいですか? いくつかの危険因子を提示時に容易に評価できれば、治療計画の指針となり、最終的には臨床転帰を改善できます。 ヒトゲノム全体の関連研究では、TRD に関連する一般的な変異体を特定できませんでした。 大規模な研究では、治療結果に対する臨床変数の強い影響が指摘されていますが、個別に考慮すると、臨床変数は通常 1.5 程度のオッズ比を示すため、MDD 患者の層別化や高リスク患者の検出には適用できませんでした。 一方で、層別化と TRD 予測の改善につながる可能性のある末梢バイオマーカーの測定の検討を裏付ける説得力のある証拠が存在します。 現在、他の医療分野とは異なり、MDD患者の実際の層別化を促進するためのポリリスクツールは不足していますが、個別化/精密医療の時代にはそれが求められており、このプロジェクトが取り組む課題です。 現在利用可能な薬剤の効果がMDD患者に反応を示した場合、臨床反応が促進されるまでに数週間かかることが多いため、即効性の抗うつ作用を発揮する治療法は臨床上のニーズが満たされていない。 ケタミン - グルタミン酸 N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体拮抗薬は、TRD 患者に対しても迅速な (数時間以内の) 抗うつ効果を示す最初の代表的な薬剤です。 複数の対照試験では、TRD 患者の 50 ～ 70% が、ケタミンを 40 分間静脈内に単回投与した後に臨床反応を示すことが実証されています。 ケタミンはうつ病の治療を変える準備ができているように見えますが、その作用機序（MoA）はまだ不明ですが、得られた知識は急速に作用する抗うつ薬の背後にあるメカニズムを理解するためのモデルを提供する可能性があり、新しい薬の発見につながる可能性があるため、大いに需要があります。うつ病を治療するための化合物。 これまでのところ、ケタミンの MoA に関する洞察は前臨床動物研究から得られており、複雑な経路の関与とシナプス構造可塑性の変化の可能性が強調されています。 しかし、動物モデルは臨床の複雑さを模倣する能力/有効性が限られており、ヒトにおいてTRDと定義されるための重要な要件である異なる治療の連続適用を受けていませんでした。 米国精神医学会評議会の新規バイオマーカーと治療に関する研究タスクフォースによると、ケタミンの抗うつ効果は将来のグルタミン酸調節戦略に有望であるものの、他のNMDA拮抗薬には抗うつ特性がないという事実は、今後の進歩は改善に依存していることを示唆しています。できればヒトにおけるケタミンの MoA についての私たちの理解は、このプロジェクトが取り組む課題です。 この野心的な学際的/学際的なプロジェクトは、最先端技術を超え、責任ある研究革新の原則を採用し、若手研究者のためのトレーニングと専門的な機会を含み、3つの目標を持っています。

1. TRD の発症を予測するための臨床リスク層別化ツールを開発する。 具体的には、機械学習 (人工知能の一種) を実装して、55 の社会人口統計および臨床変数 (併存する不安障害を含む) と周辺バイオマーカーの予後値を評価し、TRD の予測臨床リスク層別化ツールを確立します。
2. TRD患者（ケタミン反応性および非反応性）から得られたヒト人工多能性幹細胞（iPSC）から得られた成熟ニューロンに対するケタミンの即効性抗うつ薬の作用機序（MoA）を解明する。 今回我々は、iPSC技術とケタミン注入後の急速な気分正常化という特徴的なパラダイムを利用して、患者由来の分化したニューロンに対する即効性の抗うつ薬の効果を説明する作用機序を明らかにする。 私たちは、動物モデルで観察された変化や複雑な経路を患者でも検証でき、新たな経路を特定できる可能性があるかどうかを探っていきます。
3. プロジェクトの可視性を最大限に高め、その内容と調査結果を、プロジェクトの研究とイノベーションにさまざまに関与/関心を持つすべてのターゲット グループに理解される方法で広めること。 また、一連の公的関与の取り組みは、研究者と市民社会の間のコミュニケーションと交流を促進し、実際の研究とそのプロセスをより具体的、シンプル、アクセスしやすく社会に近づけ、市民科学に貢献します。