In vitro modellering van geneesmiddelresistente psychiatrische stoornissen met behulp van geïnduceerde pluripotente cellen

Depressieve stoornis (MDD), die ongeveer 300 miljoen mensen treft, is een grote medische en economische last voor de huidige samenleving. Een onbevredigende reactie op de huidige antidepressiva draagt ​​bij aan de enorme last van MDD voor de volksgezondheid. Het is cruciaal dat ongeveer 30% van de MDD-patiënten een therapieresistente depressie ontwikkelen - TRD (d.w.z. niet adequaat reageren op ten minste 2 opeenvolgende antidepressivabehandelingen onder een juist therapeutisch regime) met de gerelateerde gevolgen in termen van slechtere prognose. Wanneer een poliklinische patiënt zich voor het eerst presenteert voor behandeling van MDD, wat is dan de kans dat hij/zij ondanks meerdere behandelingsonderzoeken geen symptomatische remissie zal bereiken? Als verschillende risicofactoren direct bij presentatie kunnen worden beoordeeld, kan dit de behandelingsplanning sturen en uiteindelijk de klinische resultaten verbeteren. Menselijke genoombrede associatiestudies hebben geen gemeenschappelijke varianten geïdentificeerd die geassocieerd zijn met TRD. Grootschalige studies hebben gewezen op sterke effecten van klinische variabelen op het resultaat van de behandeling, maar, afzonderlijk beschouwd, vertoonden klinische variabelen gewoonlijk odds ratio's rond de 1,5 en waren dus niet van toepassing voor het stratificeren van MDD-patiënten en het detecteren van patiënten met een hoog risico. Aan de andere kant ondersteunt overtuigend bewijs de overweging om perifere biomarkers te meten die zouden kunnen resulteren in verbeterde stratificatie en TRD-voorspelling. Op dit moment ontbreken, in tegenstelling tot andere gebieden van de geneeskunde, polyrisico-instrumenten om deze stratificatie in de praktijk bij patiënten met MDD te vergemakkelijken, maar er is behoefte aan in het tijdperk van gepersonaliseerde/precisiegeneeskunde - een uitdaging die het project aangaat. Behandelingen die een snelwerkende antidepressieve werking uitoefenen, zijn een onvervulde klinische behoefte, aangezien de effecten van de momenteel beschikbare medicijnen vaak enkele weken nodig hebben om de klinische respons te bevorderen, als MDD-patiënten een respons vertonen. Ketamine - een glutamaat-N-methyl-d-aspartaat (NMDA)-receptorantagonist, is het eerste voorbeeld van een middel met snelle (binnen enkele uren) antidepressieve effecten, zelfs bij TRD-patiënten. Meerdere gecontroleerde onderzoeken tonen aan dat 50-70% van de TRD-patiënten een klinische respons vertonen na een enkele dosis ketamine die gedurende 40 minuten intraveneus wordt toegediend. Hoewel ketamine klaar lijkt om de behandeling van depressie te transformeren, zijn de werkingsmechanismen (MoA) ervan nog steeds onduidelijk maar er is veel vraag naar, aangezien de afgeleide kennis een model kan bieden voor het begrijpen van de mechanismen achter snelwerkende antidepressiva, wat kan leiden tot de ontdekking van nieuwe verbindingen om depressie te behandelen. Tot nu toe zijn inzichten over de MoA van ketamine afkomstig van preklinische dierstudies, die de betrokkenheid van complexe routes en mogelijke veranderingen in synaptische structurele plasticiteit onderstreepten. Diermodellen hebben echter een beperkt vermogen/effectiviteit bij het nabootsen van de klinische complexiteit en werden niet onderworpen aan sequentiële toepassing van verschillende behandelingen - een belangrijke vereiste bij mensen om als TRD te worden gedefinieerd. Volgens de American Psychiatric Association Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments, hoewel de antidepressieve werkzaamheid van ketamine veelbelovend is voor toekomstige glutamaat-modulerende strategieën, suggereert het feit dat andere NMDA-antagonisten geen antidepressieve eigenschappen hebben, dat eventuele toekomstige vooruitgang zal afhangen van verbetering ons begrip van de MoA van ketamine, hopelijk bij mensen - een uitdaging die het project aangaat. Dit ambitieuze inter/multidisciplinaire project, dat verder gaat dan de state-of-the-art, verantwoorde onderzoeksinnovatieprincipes omarmt en opleiding en professionele kansen voor jonge onderzoekers omvat, heeft 3 doelstellingen:

1. Ontwikkeling van een klinische risicostratificatietool voor het voorspellen van TRD-ontwikkeling. Concreet zullen we machine learning (een vorm van kunstmatige intelligentie) implementeren om de prognostische waarde van 55 sociaal-demografische en klinische variabelen (waaronder comorbide angststoornissen) en perifere biomarkers te evalueren om een ​​voorspellende tool voor klinische risicostratificatie voor TRD op te zetten.
2. Het ontrafelen van de snelwerkende antidepressieve werkingsmechanismen (MoA) van ketamine op volwassen neuronen verkregen uit door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) verkregen van (ketamine-responsieve en niet-responsieve) patiënten met TRD. Hier zullen we profiteren van iPSC-technologie en het kenmerkende paradigma van snelle stemmingsnormalisatie na ketamine-infusie om werkingsmechanismen te onthullen die verantwoordelijk zijn voor het snelwerkende antidepressieve effect op van de patiënt afkomstige gedifferentieerde neuronen. We zullen onderzoeken of de veranderingen en complexe routes die in diermodellen worden waargenomen, kunnen worden gevalideerd bij patiënten en mogelijk nieuwe kunnen identificeren.
3. Om maximale zichtbaarheid te geven aan het project en de inhoud en bevindingen te verspreiden onder en op een manier die wordt begrepen door alle doelgroepen die op verschillende manieren betrokken zijn bij/geïnteresseerd zijn in projectonderzoek en -innovatie. Een reeks initiatieven voor publieke betrokkenheid zal ook de communicatie en interactie tussen onderzoekers en het maatschappelijk middenveld bevorderen, waardoor echt onderzoek en het bijbehorende proces concreter, eenvoudiger, toegankelijker en dichter bij de samenleving worden gemaakt en wordt bijgedragen aan burgerwetenschap.