Modelado in vitro de trastornos psiquiátricos farmacorresistentes utilizando células pluripotentes inducidas

El trastorno depresivo mayor (MDD), que afecta a aproximadamente 300 millones de personas, es una carga médica y económica importante para la sociedad actual. La respuesta insatisfactoria a los antidepresivos actuales contribuye a la enorme carga de MDD para la salud pública. Críticamente, alrededor del 30% de los pacientes con MDD desarrollan depresión resistente al tratamiento - TRD (es decir, no responden adecuadamente a al menos 2 tratamientos antidepresivos sucesivos bajo un régimen terapéutico adecuado) con las secuelas relacionadas en términos de peor pronóstico. Cuando un paciente ambulatorio se presenta por primera vez para el tratamiento de MDD, ¿cuál es la probabilidad de que no alcance la remisión sintomática a pesar de múltiples ensayos de tratamiento? Si se pueden evaluar fácilmente varios factores de riesgo en la presentación, se puede guiar la planificación del tratamiento y, en última instancia, mejorar los resultados clínicos. Los estudios de asociación del genoma humano no han logrado identificar variantes comunes asociadas con TRD. Los estudios a gran escala han señalado fuertes efectos de las variables clínicas en el resultado del tratamiento; sin embargo, consideradas por separado, las variables clínicas generalmente mostraron razones de probabilidad de alrededor de 1,5 y, por lo tanto, no eran aplicables para estratificar a los pacientes con MDD y detectar aquellos con alto riesgo. Por otro lado, la evidencia convincente respalda la consideración de la medición de biomarcadores periféricos que podrían resultar en una mejor estratificación y predicción de TRD. Actualmente, a diferencia de otras áreas de la medicina, faltan herramientas de polirriesgo para facilitar esta estratificación en la práctica entre los pacientes con TDM, pero son demandadas en la era de la medicina personalizada/de precisión, un desafío que el proyecto asume. Los tratamientos que ejercen una acción antidepresiva de acción rápida son una necesidad clínica no satisfecha, ya que los efectos de los medicamentos actualmente disponibles a menudo tardan varias semanas en promover la respuesta clínica, si los pacientes con MDD muestran una respuesta. La ketamina, un antagonista del receptor de glutamato N-metil-d-aspartato (NMDA), es el primer agente ejemplar con efectos antidepresivos rápidos (en cuestión de horas), incluso en pacientes con TRD. Múltiples ensayos controlados demuestran que el 50-70% de los pacientes con TRD muestran una respuesta clínica después de una dosis única de ketamina administrada por vía intravenosa durante 40 minutos. Aunque la ketamina parece estar lista para transformar el tratamiento de la depresión, sus mecanismos de acción (MoA) aún no están claros pero son muy solicitados, ya que el conocimiento derivado puede proporcionar un modelo para comprender los mecanismos detrás de los antidepresivos de acción rápida, lo que puede conducir al descubrimiento de nuevos Compuestos para tratar la depresión. Hasta ahora, los conocimientos sobre el MoA de la ketamina provienen de estudios preclínicos en animales, que subrayaron la participación de vías complejas y los posibles cambios en la plasticidad estructural sináptica. Sin embargo, los modelos animales tienen una capacidad/eficacia limitada para imitar la complejidad clínica y no se sometieron a la aplicación secuencial de diferentes tratamientos, un requisito clave en humanos para definirse como TRD. Según el Consejo de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría del Grupo de Trabajo de Investigación sobre Nuevos Biomarcadores y Tratamientos, aunque la eficacia antidepresiva de la ketamina es prometedora para futuras estrategias de modulación del glutamato, el hecho de que otros antagonistas de NMDA no tengan propiedades antidepresivas sugiere que cualquier avance futuro dependerá de mejorar nuestra comprensión del MoA de la ketamina, con suerte en humanos, un desafío que el proyecto asume. Este ambicioso proyecto inter/multidisciplinar, que va más allá del estado del arte, adoptando principios de innovación en investigación responsable e implicando oportunidades formativas y profesionales para jóvenes investigadores, tiene 3 objetivos:

1. Desarrollar una herramienta de estratificación de riesgo clínico para predecir el desarrollo de TRD. Específicamente, implementaremos el aprendizaje automático (una forma de inteligencia artificial) para evaluar el valor pronóstico de 55 variables sociodemográficas y clínicas (incluidos los trastornos de ansiedad comórbidos) y biomarcadores periféricos para establecer una herramienta de estratificación de riesgo clínico predictivo para TRD.
2. Para desentrañar los mecanismos de acción antidepresivos de acción rápida (MoA) de la ketamina en neuronas maduras obtenidas de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) obtenidas de pacientes (que responden y no responden a la ketamina) con TRD. Aquí, aprovecharemos la tecnología iPSC y el paradigma distintivo de la normalización rápida del estado de ánimo después de la infusión de ketamina para revelar los mecanismos de acción que explican el efecto antidepresivo de acción rápida en las neuronas diferenciadas derivadas del paciente. Exploraremos si los cambios y las vías complejas observadas en modelos animales pueden validarse en pacientes y potencialmente identificar otros nuevos.
3. Dar la máxima visibilidad al proyecto y difundir sus contenidos y hallazgos de una manera comprensible para todos los grupos objetivo involucrados/interesados ​​en la investigación y la innovación del proyecto. Una serie de iniciativas de participación pública también fomentará la comunicación y la interacción entre los investigadores y la sociedad civil, haciendo que la investigación real y su proceso sean más concretos, simples, accesibles y más cercanos a la sociedad y contribuyendo a la ciencia ciudadana.