In vitro modelování drogově rezistentních psychiatrických poruch pomocí indukovaných pluripotentních buněk

Velká depresivní porucha (MDD), která postihuje zhruba 300 milionů lidí, představuje pro dnešní společnost velkou zdravotní a ekonomickou zátěž. Neuspokojivá reakce na současná antidepresiva přispívá k obrovské zátěži veřejného zdraví MDD. Je kritické, že asi u 30 % pacientů s MDD se vyvine deprese odolná vůči léčbě – TRD (tj. nereagují adekvátně na alespoň 2 po sobě jdoucí antidepresivní léčby ve správném terapeutickém režimu) se souvisejícími následky ve smyslu horší prognózy. Když se ambulantní pacient poprvé dostaví k léčbě MDD, jaká je pravděpodobnost, že nedosáhne symptomatické remise navzdory četným léčebným studiím? Pokud lze při prezentaci snadno posoudit několik rizikových faktorů, může to vést k plánování léčby a nakonec zlepšit klinické výsledky. Asociační studie celého lidského genomu nedokázaly identifikovat běžné varianty spojené s TRD. Rozsáhlé studie poukázaly na silné účinky klinických proměnných na výsledek léčby, avšak, uvažované samostatně, klinické proměnné obvykle vykazovaly poměr šancí kolem 1,5, a proto nebyly použitelné pro stratifikaci pacientů s MDD a detekci pacientů s vysokým rizikem. Na druhou stranu, přesvědčivé důkazy podporují úvahy o měření periferních biomarkerů, které by mohly vést ke zlepšení stratifikace a predikce TRD. V současné době, na rozdíl od jiných oblastí medicíny, nástroje poly-risk, které by usnadnily tuto stratifikaci v praxi mezi pacienty s MDD, chybí, ale v éře personalizované/precizní medicíny jsou vyžadovány – což je výzva, které se projekt věnuje. Léčby, které vykazují rychle působící antidepresivní účinek, jsou neuspokojenou klinickou potřebou, protože účinky aktuálně dostupných léků často trvá několik týdnů, než se podpoří klinická odpověď, pokud pacienti s MDD projeví odpověď. Ketamin - antagonista glutamátového N-methyl-d-aspartátového (NMDA) receptoru je prvním příkladem látky s rychlými (během hodin) antidepresivními účinky, a to i u pacientů s TRD. Vícenásobné kontrolované studie ukazují, že 50–70 % pacientů s TRD vykazuje klinickou odpověď po jediné dávce ketaminu podané intravenózně po dobu 40 minut. Ačkoli se zdá, že ketamin může změnit léčbu deprese, jeho mechanismy účinku (MoA) jsou stále nejasné, ale velmi žádané, protože odvozené znalosti mohou poskytnout model pro pochopení mechanismů za rychle působícími antidepresivy, což může vést k objevu nových sloučeniny k léčbě deprese. Dosavadní poznatky o ketaminové MoA pocházejí z preklinických studií na zvířatech, které podtrhly komplexní zapojení drah a možné změny v synaptické strukturální plasticitě. Zvířecí modely však mají omezenou schopnost/účinnost při napodobování klinické složitosti a nebyly podrobeny sekvenční aplikaci různých léčebných postupů – klíčový požadavek u lidí, který má být definován jako TRD. Podle Americké psychiatrické asociace pro výzkumnou pracovní skupinu pro nové biomarkery a léčby, ačkoli je antidepresivní účinnost ketaminu slibná pro budoucí strategie modulace glutamátu, skutečnost, že ostatní antagonisté NMDA nemají antidepresivní vlastnosti, naznačuje, že jakýkoli nadcházející pokrok bude záviset na zlepšení naše chápání ketaminové MoA, doufejme u lidí – výzva, které se projekt věnuje. Tento ambiciózní inter/multidisciplinární projekt, který jde nad rámec současného stavu techniky, zahrnuje principy odpovědného výzkumu a inovací a zahrnuje školení a profesní příležitosti pro mladé výzkumníky, má 3 cíle:

1. Vyvinout nástroj pro stratifikaci klinického rizika pro predikci vývoje TRD. Konkrétně zavedeme strojové učení (forma umělé inteligence) k vyhodnocení prognostické hodnoty 55 sociodemografických a klinických proměnných (včetně komorbidních úzkostných poruch) a periferních biomarkerů, abychom vytvořili prediktivní nástroj pro stratifikaci klinického rizika pro TRD.
2. Odhalit rychle působící antidepresivní mechanismy působení ketaminu (MoA) na zralé neurony získané z lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC) získaných od (ketamin-responzivních a neresponzivních) pacientů s TRD. Zde využijeme technologii iPSC a výrazné paradigma rychlé normalizace nálady po infuzi ketaminu, abychom odhalili mechanismy účinku, které zohledňují rychle působící antidepresivní účinek na diferencované neurony odvozené od pacienta. Prozkoumáme, zda lze změny a komplexní cesty pozorované na zvířecích modelech ověřit u pacientů a případně identifikovat nové.
3. Zajistit maximální zviditelnění projektu a šíření jeho obsahu a poznatků způsobem, který je srozumitelný všem cílovým skupinám, které se různě zapojují/zajímají o projektový výzkum a inovace. Řada iniciativ pro zapojení veřejnosti rovněž podpoří komunikaci a interakci mezi výzkumnými pracovníky a občanskou společností, díky čemuž bude skutečný výzkum a jeho proces konkrétnější, jednodušší, přístupnější a bližší společnosti a přispěje k občanské vědě.