In vitro modellering af lægemiddelresistente psykiatriske lidelser ved hjælp af inducerede pluripotente celler

Major depressive disorder (MDD), der påvirker omkring 300 millioner mennesker, er en stor medicinsk og økonomisk byrde for nutidens samfund. Utilfredsstillende respons på nuværende antidepressiva bidrager til den enorme folkesundhedsbyrde ved MDD. Kritisk er det, at omkring 30% af MDD-patienter udvikler behandlingsresistent depression - TRD (dvs. ikke reagerer tilstrækkeligt på mindst 2 på hinanden følgende antidepressive behandlinger under et korrekt terapeutisk regime) med de relaterede følgesygdomme i form af dårligere prognose. Når en ambulant første gang møder op til behandling af MDD, hvad er sandsynligheden for, at han/han ikke vil nå symptomatisk remission trods flere behandlingsforsøg? Hvis flere risikofaktorer let kan vurderes ved præsentation, kan det vejlede behandlingsplanlægning og i sidste ende forbedre de kliniske resultater. Humant genom-dækkende associationsstudier har undladt at identificere almindelige varianter forbundet med TRD. Storskalaundersøgelser har peget på stærke effekter af kliniske variabler på behandlingsresultatet, men alligevel, betragtet separat, viste kliniske variabler sædvanligvis oddsratioer omkring 1,5 og var derfor ikke anvendelige til at stratificere MDD-patienter og opdage dem med høj risiko. På den anden side understøtter overbevisende beviser overvejelserne om at måle perifere biomarkører, der kan resultere i forbedret stratificering og TRD-forudsigelse. I øjeblikket, i modsætning til andre områder af medicin, mangler poly-risiko værktøjer til at lette denne stratificering i praksis blandt patienter med MDD, men efterspørges i en tid med personlig/præcisionsmedicin - en udfordring, som projektet tager op. Behandlinger, der udøver hurtigvirkende antidepressiv virkning, er et udækket klinisk behov, da virkningen af ​​aktuelt tilgængelig medicin ofte tager flere uger at fremme klinisk respons, hvis MDD-patienter viser et respons. Ketamin - en glutamat N-methyl-d-aspartat (NMDA) receptorantagonist, er det første eksemplariske middel med hurtige (inden for timer) antidepressive virkninger, selv hos TRD-patienter. Flere kontrollerede forsøg viser, at 50-70% af TRD-patienter viser klinisk respons efter en enkelt dosis ketamin indgivet intravenøst ​​i 40 minutter. Selvom ketamin ser ud til at transformere behandlingen af ​​depression, er dens virkningsmekanismer (MoA) stadig uklare, men meget efterspurgte, da den afledte viden kan give en model til at forstå mekanismerne bag hurtigtvirkende antidepressiva, hvilket kan føre til opdagelsen af ​​nye stoffer til behandling af depression. Indtil videre kommer indsigt om ketamins MoA fra prækliniske dyreforsøg, som understregede involvering af komplekse veje og mulige ændringer i synaptisk strukturel plasticitet. Dyremodeller har imidlertid begrænset evne/effektivitet til at efterligne den kliniske kompleksitet og blev ikke udsat for sekventiel anvendelse af forskellige behandlinger - en nøgleforudsætning hos mennesker for at blive defineret som TRD. Ifølge American Psychiatric Association Council of Research Task Force om nye biomarkører og behandlinger, selvom ketamins antidepressive effekt er lovende for fremtidige glutamatmodulerende strategier, tyder det faktum, at andre NMDA-antagonister ikke har antidepressive egenskaber, på, at eventuelle kommende fremskridt vil afhænge af forbedringer vores forståelse af ketamins MoA, forhåbentlig hos mennesker – en udfordring som projektet tager op. Dette ambitiøse tvær-/multidisciplinære projekt, der går ud over det nyeste, omfatter principper for ansvarlig forskningsinnovation og involverer uddannelse og professionelle muligheder for unge forskere, har 3 mål:

1. At udvikle et klinisk risikostratificeringsværktøj til at forudsige TRD-udvikling. Specifikt vil vi implementere maskinlæring (en form for kunstig intelligens) for at evaluere den prognostiske værdi af 55 sociodemografiske og kliniske variabler (inklusive komorbide angstlidelser) og perifere biomarkører for at etablere et forudsigende klinisk risikostratificeringsværktøj for TRD.
2. At optrevle ketamins hurtigtvirkende antidepressive virkningsmekanismer (MoA) på modne neuroner opnået fra humane inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) opnået fra (ketamin-responsive & non-responsive) patienter med TRD. Her vil vi udnytte iPSC-teknologien og det karakteristiske paradigme med hurtig stemningsnormalisering efter ketamininfusion for at afsløre virkningsmekanismer, der tegner sig for hurtigtvirkende antidepressiv effekt på patient-afledte differentierede neuroner. Vi vil undersøge, om de ændringer og komplekse veje, der observeres i dyremodeller, kan valideres hos patienter og potentielt identificere nye.
3. At give maksimal synlighed til projektet og sprede dets indhold og resultater til og på en måde forstået af alle målgrupper, der er forskelligt impliceret/interesseret i projektforskning og innovation. En række initiativer til offentligt engagement vil også fremme kommunikation og interaktion mellem forskere og civilsamfundet, og gøre reel forskning og dens proces mere konkret, enkel, tilgængelig og tættere på samfundet og bidrage til borgervidenskaben.