In-vitro-Modellierung arzneimittelresistenter psychiatrischer Störungen mithilfe induzierter pluripotenter Zellen

Die schwere depressive Störung (MDD), von der etwa 300 Millionen Menschen betroffen sind, stellt eine große medizinische und wirtschaftliche Belastung für die heutige Gesellschaft dar. Eine unbefriedigende Reaktion auf aktuelle Antidepressiva trägt zur enormen Belastung der öffentlichen Gesundheit durch MDD bei. Entscheidend ist, dass etwa 30 % der MDD-Patienten eine behandlungsresistente Depression – TRD (d. h. nicht ausreichend auf mindestens zwei aufeinanderfolgende Antidepressivum-Behandlungen im Rahmen einer geeigneten Therapie ansprechen) mit den damit verbundenen Folgen im Sinne einer schlechteren Prognose. Wenn sich ein ambulanter Patient zum ersten Mal zur Behandlung einer MDD vorstellt, wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass er trotz mehrerer Behandlungsversuche keine symptomatische Remission erreicht? Wenn mehrere Risikofaktoren bei der Präsentation leicht beurteilt werden können, kann dies als Leitfaden für die Behandlungsplanung dienen und letztendlich die klinischen Ergebnisse verbessern. In Assoziationsstudien im gesamten menschlichen Genom konnten keine häufigen Varianten identifiziert werden, die mit TRD assoziiert sind. Groß angelegte Studien haben auf starke Auswirkungen klinischer Variablen auf das Behandlungsergebnis hingewiesen. Bei getrennter Betrachtung zeigten klinische Variablen jedoch in der Regel Odds Ratios um 1,5 und waren daher nicht für die Stratifizierung von MDD-Patienten und die Erkennung von Patienten mit hohem Risiko geeignet. Andererseits stützen überzeugende Beweise die Überlegung, periphere Biomarker zu messen, die zu einer verbesserten Stratifizierung und TRD-Vorhersage führen könnten. Im Gegensatz zu anderen Bereichen der Medizin mangelt es derzeit an Poly-Risk-Tools, um diese Schichtung in der Praxis bei Patienten mit MDD zu erleichtern, sie sind jedoch im Zeitalter der personalisierten/Präzisionsmedizin gefragt – eine Herausforderung, der sich das Projekt stellt. Behandlungen, die eine schnell wirkende antidepressive Wirkung entfalten, stellen einen ungedeckten klinischen Bedarf dar, da es oft mehrere Wochen dauert, bis die Wirkung der derzeit verfügbaren Medikamente ein klinisches Ansprechen hervorruft, wenn MDD-Patienten ein Ansprechen zeigen. Ketamin – ein Glutamat-N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonist – ist der erste beispielhafte Wirkstoff mit schneller (innerhalb von Stunden) antidepressiver Wirkung, selbst bei TRD-Patienten. Mehrere kontrollierte Studien zeigen, dass 50–70 % der TRD-Patienten nach einer 40-minütigen intravenösen Einzeldosis Ketamin ein klinisches Ansprechen zeigen. Obwohl Ketamin bereit zu sein scheint, die Behandlung von Depressionen zu verändern, sind seine Wirkmechanismen (MoA) noch unklar, aber es besteht großer Bedarf, da das daraus abgeleitete Wissen ein Modell für das Verständnis der Mechanismen hinter schnell wirkenden Antidepressiva liefern kann, was zur Entdeckung neuartiger Medikamente führen könnte Verbindungen zur Behandlung von Depressionen. Bisher stammen Erkenntnisse über die MoA von Ketamin aus präklinischen Tierstudien, die die Beteiligung komplexer Signalwege und mögliche Veränderungen der synaptischen Strukturplastizität unterstrichen. Tiermodelle verfügen jedoch nur über eine begrenzte Fähigkeit/Wirksamkeit bei der Nachahmung der klinischen Komplexität und wurden keiner aufeinanderfolgenden Anwendung verschiedener Behandlungen unterzogen – eine Schlüsselvoraussetzung beim Menschen, um als TRD definiert zu werden. Laut der Arbeitsgruppe „Novel Biomarkers and Treatments“ des Council of Research der American Psychiatric Association ist die antidepressive Wirksamkeit von Ketamin zwar vielversprechend für künftige glutamatmodulierende Strategien, doch die Tatsache, dass andere NMDA-Antagonisten keine antidepressiven Eigenschaften haben, deutet darauf hin, dass künftige Fortschritte von einer Verbesserung abhängen Unser Verständnis des Wirkungsmechanismus von Ketamin hoffentlich beim Menschen verbessern – eine Herausforderung, der sich das Projekt stellt. Dieses ehrgeizige inter-/multidisziplinäre Projekt, das über den Stand der Technik hinausgeht, verantwortungsvolle Forschungsinnovationsprinzipien umfasst und Ausbildungs- und Berufsmöglichkeiten für junge Forscher umfasst, verfolgt drei Ziele:

1. Entwicklung eines klinischen Risikostratifizierungstools zur Vorhersage der TRD-Entwicklung. Insbesondere werden wir maschinelles Lernen (eine Form künstlicher Intelligenz) implementieren, um den prognostischen Wert von 55 soziodemografischen und klinischen Variablen (einschließlich komorbider Angststörungen) und peripheren Biomarkern zu bewerten und ein prädiktives klinisches Risikostratifizierungstool für TRD zu etablieren.
2. Ziel ist es, die schnell wirkenden antidepressiven Wirkmechanismen (MoA) von Ketamin an reifen Neuronen zu entschlüsseln, die aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von (auf Ketamin reagierenden und nicht reagierenden) Patienten mit TRD gewonnen wurden. Hier nutzen wir die iPSC-Technologie und das charakteristische Paradigma der schnellen Stimmungsnormalisierung nach einer Ketamininfusion, um Wirkmechanismen aufzudecken, die für die schnell wirkende antidepressive Wirkung auf vom Patienten stammende differenzierte Neuronen verantwortlich sind. Wir werden untersuchen, ob die in Tiermodellen beobachteten Veränderungen und komplexen Signalwege bei Patienten validiert werden können und möglicherweise neue identifizieren können.
3. Um dem Projekt maximale Sichtbarkeit zu verleihen und seine Inhalte und Ergebnisse für alle Zielgruppen zu verbreiten, die in unterschiedlicher Weise an Projektforschung und -innovation beteiligt/interessiert sind. Eine Reihe öffentlicher Engagement-Initiativen werden außerdem die Kommunikation und Interaktion zwischen Forschern und der Zivilgesellschaft fördern, wodurch die reale Forschung und ihr Prozess konkreter, einfacher, zugänglicher und näher an der Gesellschaft werden und zur Bürgerwissenschaft beitragen.