Modellazione in vitro di disturbi psichiatrici resistenti ai farmaci utilizzando cellule pluripotenti indotte

Il disturbo depressivo maggiore (MDD), che colpisce circa 300 milioni di persone, rappresenta un grave onere medico ed economico per la società odierna. Una risposta insoddisfacente agli attuali antidepressivi contribuisce all'enorme onere per la salute pubblica della MDD. Criticamente, circa il 30% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore sviluppa depressione resistente al trattamento - TRD (cioè non rispondono adeguatamente ad almeno 2 successivi trattamenti antidepressivi in ​​regime terapeutico adeguato) con le relative sequele in termini di prognosi peggiore. Quando un paziente ambulatoriale si presenta per la prima volta per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, qual è la probabilità che non raggiunga la remissione sintomatica nonostante molteplici studi di trattamento? Se diversi fattori di rischio possono essere valutati prontamente alla presentazione, può guidare la pianificazione del trattamento e, in ultima analisi, migliorare i risultati clinici. Gli studi di associazione sull'intero genoma umano non sono riusciti a identificare varianti comuni associate a TRD. Studi su larga scala hanno indicato forti effetti delle variabili cliniche sull'esito del trattamento, tuttavia, considerate separatamente, le variabili cliniche di solito mostravano odds ratio intorno a 1,5 e quindi non erano applicabili per la stratificazione dei pazienti con MDD e per rilevare quelli ad alto rischio. D'altra parte, prove convincenti supportano la considerazione della misurazione dei biomarcatori periferici che potrebbero comportare una migliore stratificazione e previsione TRD. Attualmente, a differenza di altre aree della medicina, mancano strumenti poli-rischio per facilitare questa stratificazione nella pratica tra i pazienti con disturbo depressivo maggiore, ma sono richiesti nell'era della medicina personalizzata/di precisione: una sfida che il progetto raccoglie. I trattamenti che esercitano un'azione antidepressiva ad azione rapida sono un'esigenza clinica insoddisfatta, poiché gli effetti dei farmaci attualmente disponibili richiedono spesso diverse settimane per promuovere la risposta clinica, se i pazienti con MDD mostrano una risposta. La ketamina, un antagonista del recettore del glutammato N-metil-d-aspartato (NMDA), è il primo agente esemplare con effetti antidepressivi rapidi (entro poche ore), anche nei pazienti affetti da TRD. Diversi studi controllati dimostrano che il 50-70% dei pazienti con TRD mostra una risposta clinica dopo una singola dose di ketamina somministrata per via endovenosa per 40 minuti. Sebbene la ketamina sembri pronta a trasformare il trattamento della depressione, i suoi meccanismi di azione (MoA) non sono ancora chiari ma molto richiesti, poiché la conoscenza derivata può fornire un modello per comprendere i meccanismi alla base degli antidepressivi ad azione rapida, che possono portare alla scoperta di nuovi composti per il trattamento della depressione. Finora, le intuizioni sul MoA della ketamina provengono da studi preclinici sugli animali, che hanno sottolineato il coinvolgimento di percorsi complessi e possibili cambiamenti nella plasticità strutturale sinaptica. Tuttavia, i modelli animali hanno capacità/efficacia limitate nell'imitare la complessità clinica e non sono stati sottoposti all'applicazione sequenziale di diversi trattamenti - un requisito chiave nell'uomo per essere definiti come TRD. Secondo l'American Psychiatric Association Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments, sebbene l'efficacia antidepressiva della ketamina sia promettente per le future strategie di modulazione del glutammato, il fatto che altri antagonisti NMDA non abbiano proprietà antidepressive suggerisce che eventuali progressi futuri dipenderanno dal miglioramento la nostra comprensione del MoA della ketamina, si spera negli esseri umani - una sfida che il progetto raccoglie. Questo ambizioso progetto inter/multidisciplinare, andando oltre lo stato dell'arte, abbracciando i principi dell'innovazione della ricerca responsabile e coinvolgendo la formazione e le opportunità professionali per i giovani ricercatori, ha 3 obiettivi:

1. Sviluppare uno strumento di stratificazione del rischio clinico per prevedere lo sviluppo di TRD. Nello specifico, implementeremo l'apprendimento automatico (una forma di intelligenza artificiale) per valutare il valore prognostico di 55 variabili socio-demografiche e cliniche (compresi i disturbi d'ansia in comorbilità) e biomarcatori periferici per stabilire uno strumento predittivo di stratificazione del rischio clinico per TRD.
2. Svelare i meccanismi d'azione antidepressivi ad azione rapida (MoA) della ketamina sui neuroni maturi ottenuti da cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo (iPSC) ottenute da pazienti (reattivi alla ketamina e non reattivi) con TRD. Qui, capitalizzeremo la tecnologia iPSC e il paradigma distintivo della rapida normalizzazione dell'umore dopo l'infusione di ketamina per rivelare i meccanismi di azione che spiegano l'effetto antidepressivo ad azione rapida sui neuroni differenziati derivati ​​dal paziente. Esploreremo se i cambiamenti e i percorsi complessi osservati nei modelli animali possono essere convalidati nei pazienti e potenzialmente identificarne di nuovi.
3. Dare la massima visibilità al progetto e diffondere i suoi contenuti e risultati a e in modo comprensibile da tutti i gruppi target variamente coinvolti/interessati alla ricerca e all'innovazione del progetto. Una serie di iniziative di coinvolgimento pubblico promuoverà inoltre la comunicazione e l'interazione tra ricercatori e società civile, rendendo la ricerca reale e il suo processo più concreti, semplici, accessibili e più vicini alla società e contribuendo alla scienza dei cittadini.