In vitro modellering av medikamentresistente psykiatriske lidelser ved bruk av induserte pluripotente celler

Major depressive disorder (MDD), som rammer omtrent 300 millioner mennesker, er en stor medisinsk og økonomisk belastning for dagens samfunn. Utilfredsstillende respons på dagens antidepressiva bidrar til den enorme folkehelsebyrden ved MDD. Kritisk sett utvikler omtrent 30 % av MDD-pasienter behandlingsresistent depresjon - TRD (dvs. ikke responderer tilstrekkelig på minst 2 påfølgende antidepressive behandlinger under et riktig terapeutisk regime) med tilhørende følgetilstander når det gjelder dårligere prognose. Når en poliklinisk pasient først møter opp for behandling av MDD, hva er sannsynligheten for at han/hun ikke vil oppnå symptomatisk remisjon til tross for flere behandlingsforsøk? Hvis flere risikofaktorer lett kan vurderes ved presentasjon, kan det veilede behandlingsplanlegging og til slutt forbedre kliniske resultater. Assosiasjonsstudier for menneskelige genom har ikke klart å identifisere vanlige varianter assosiert med TRD. Storskalastudier har pekt mot sterke effekter av kliniske variabler på behandlingsresultatet, men, betraktet separat, viste kliniske variabler vanligvis oddsforhold rundt 1,5 og var derfor ikke anvendelige for å stratifisere MDD-pasienter og oppdage de med høy risiko. På den annen side støtter overbevisende bevis vurderingen av å måle perifere biomarkører som kan resultere i forbedret stratifisering og TRD-prediksjon. Foreløpig, i motsetning til andre områder innen medisin, mangler polyrisikoverktøy for å lette denne stratifiseringen i praksis blant pasienter med MDD, men etterspurt i en tid med personlig/presisjonsmedisin – en utfordring som prosjektet tar opp. Behandlinger som utøver hurtigvirkende antidepressiv virkning er et udekket klinisk behov, ettersom effekten av nåværende tilgjengelige medisiner ofte tar flere uker å fremme klinisk respons, hvis MDD-pasienter viser en respons. Ketamin - en glutamat N-metyl-d-aspartat (NMDA) reseptorantagonist, er det første eksemplariske middelet med raske (innen timer) antidepressive effekter, selv hos TRD-pasienter. Flere kontrollerte studier viser at 50-70 % av TRD-pasienter viser klinisk respons etter en enkelt dose ketamin gitt intravenøst ​​i 40 minutter. Selv om ketamin ser ut til å forvandle behandlingen av depresjon, er dets virkningsmekanismer (MoA) fortsatt uklare, men etterspurt ettersom den avledede kunnskapen kan gi en modell for å forstå mekanismene bak hurtigvirkende antidepressiva, noe som kan føre til oppdagelsen av nye. forbindelser for å behandle depresjon. Så langt kommer innsikt om ketamins MoA fra prekliniske dyrestudier, som understreket involvering av komplekse veier og mulige endringer i synaptisk strukturell plastisitet. Dyremodeller har imidlertid begrenset evne/effektivitet til å etterligne den kliniske kompleksiteten og ble ikke utsatt for sekvensiell anvendelse av forskjellige behandlinger - en nøkkelforutsetning hos mennesker for å bli definert som TRD. I følge American Psychiatric Association Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments, selv om ketamins antidepressive effekt er lovende for fremtidige glutamatmodulerende strategier, antyder det faktum at andre NMDA-antagonister ikke har antidepressive egenskaper at eventuelle kommende fremskritt vil avhenge av forbedring vår forståelse av ketamins MoA, forhåpentligvis hos mennesker – en utfordring som prosjektet tar opp. Dette ambisiøse tverr- og tverrfaglige prosjektet, som går utover det siste, omfatter prinsipper for ansvarlig forskningsinnovasjon og involverer opplæring og profesjonelle muligheter for unge forskere, har 3 mål:

1. Å utvikle et klinisk risikostratifiseringsverktøy for å forutsi TRD-utvikling. Spesifikt vil vi implementere maskinlæring (en form for kunstig intelligens) for å evaluere den prognostiske verdien av 55 sosiodemografiske og kliniske variabler (inkludert komorbide angstlidelser) og perifere biomarkører for å etablere et prediktivt verktøy for klinisk risikostratifisering for TRD.
2. For å avdekke ketamins hurtigvirkende antidepressive virkningsmekanismer (MoA) på modne nevroner hentet fra human-induserte pluripotente stamceller (iPSCs) hentet fra (ketamin-responsive og ikke-responsive) pasienter med TRD. Her vil vi utnytte iPSC-teknologien og det særegne paradigmet med rask humørnormalisering etter ketamininfusjon for å avsløre virkningsmekanismer som står for hurtigvirkende antidepressiv effekt på pasientavledede differensierte nevroner. Vi vil undersøke om endringene og komplekse veiene observert i dyremodeller kan valideres hos pasienter og potensielt identifisere nye.
3. Å gi maksimal synlighet til prosjektet og spre innholdet og funnene til og på en måte som er forstått av alle målgrupper som er forskjellig implisert/interessert i prosjektforskning og innovasjon. En rekke initiativer for offentlig engasjement vil også fremme kommunikasjon og interaksjon mellom forskere og sivilsamfunnet, gjøre reell forskning og dens prosess mer konkret, enkel, tilgjengelig og nærmere samfunnet og bidra til samfunnsvitenskap.