유도 만능 세포를 이용한 약물 내성 정신 장애의 체외 모델링

약 3억 명의 사람들에게 영향을 미치는 주요 우울 장애(MDD)는 오늘날 사회의 주요 의료 및 경제적 부담입니다. 현재 항우울제에 대한 불만족스러운 반응은 MDD의 막대한 공중 보건 부담에 기여합니다. 비판적으로 MDD 환자의 약 30%가 치료 저항성 우울증인 TRD(즉, 적절한 치료 요법 하에서 적어도 2개의 연속적인 항우울제 치료에 적절하게 반응하지 않음) 예후가 더 나쁜 관련 후유증. 외래 환자가 MDD 치료를 위해 처음 내원할 때 여러 번의 치료 시도에도 불구하고 증상 완화에 도달하지 못할 가능성은 얼마나 됩니까? 몇 가지 위험 요소를 프레젠테이션에서 쉽게 평가할 수 있는 경우 치료 계획을 안내하고 궁극적으로 임상 결과를 개선할 수 있습니다. 인간 게놈 차원의 연관성 연구는 TRD와 관련된 일반적인 변이를 식별하지 못했습니다. 대규모 연구는 치료 결과에 대한 임상 변수의 강력한 영향을 지적했지만 별도로 고려하면 임상 변수는 일반적으로 약 1.5의 교차비를 나타내므로 MDD 환자를 계층화하고 고위험 환자를 감지하는 데 적용할 수 없습니다. 한편, 설득력 있는 증거는 계층화 및 TRD 예측을 개선할 수 있는 주변 바이오마커 측정 고려를 뒷받침합니다. 현재, 의학의 다른 영역과 달리 MDD 환자들 사이에서 실제로 이러한 계층화를 용이하게 하는 다중 위험 도구는 부족하지만 개인화/정밀 의학 시대에 요구됩니다. 이는 프로젝트가 해결해야 할 과제입니다. MDD 환자가 반응을 보이는 경우 현재 사용 가능한 약물의 효과가 임상 반응을 촉진하는 데 종종 몇 주가 걸리기 때문에 빠르게 작용하는 항우울제 작용을 발휘하는 치료법은 충족되지 않은 임상적 요구입니다. 케타민 - 글루타메이트 N-메틸-d-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제인 케타민은 TRD 환자에서도 신속한(수시간 이내) 항우울제 효과를 갖는 최초의 예시적인 제제입니다. 여러 대조 시험에서 TRD 환자의 50-70%가 케타민을 40분 동안 정맥 내로 단회 투여한 후 임상 반응을 보이는 것으로 나타났습니다. 케타민이 우울증 치료를 변화시킬 준비가 된 것처럼 보이지만 그 작용 기전(MoA)은 여전히 ​​불분명하지만 파생된 지식이 신속하게 작용하는 항우울제의 메커니즘을 이해하기 위한 모델을 제공할 수 있기 때문에 크게 요구됩니다. 우울증을 치료하는 화합물. 지금까지 케타민의 MoA에 대한 통찰력은 전임상 동물 연구에서 나온 것으로 복잡한 경로 관련과 시냅스 구조 가소성의 가능한 변화를 강조했습니다. 그러나 동물 모델은 임상적 복잡성을 모방하는 능력/효과가 제한되어 있으며 다른 치료의 순차적 적용을 받지 않았습니다. 이는 TRD로 정의되는 인간의 핵심 요건입니다. 새로운 바이오마커 및 치료에 관한 미국정신의학협회 연구 태스크포스 위원회에 따르면, 비록 케타민의 항우울제 효능이 미래의 글루타메이트 조절 전략에 유망하지만, 다른 NMDA 길항제가 항우울제 타당성을 가지고 있지 않다는 사실은 향후 발전이 개선에 달려 있음을 시사합니다. 케타민의 MoA에 대한 우리의 이해, 바라건대 인간에서 - 프로젝트가 취하는 도전. 책임 있는 연구 혁신 원칙을 수용하고 젊은 연구자를 위한 교육 및 전문적인 기회를 포함하는 이 야심찬 학제간/다학제간 프로젝트에는 3가지 목표가 있습니다.

1. TRD 발달을 예측하기 위한 임상 위험 계층화 도구를 개발합니다. 특히 TRD에 대한 예측 임상 위험 계층화 도구를 구축하기 위해 55개의 사회 인구학적 및 임상 변수(동반이환 불안 장애 포함) 및 주변 바이오마커의 예후 가치를 평가하기 위해 기계 학습(인공 지능의 한 형태)을 구현합니다.
2. TRD 환자(케타민 반응 및 비반응)에서 얻은 인간 유도 만능 줄기 세포(iPSC)에서 얻은 성숙한 뉴런에 대한 케타민의 속효성 항우울제 작용 기전(MoA)을 밝히기 위해. 여기에서 우리는 iPSC 기술과 케타민 주입 후 빠른 기분 정상화의 독특한 패러다임을 활용하여 환자 유래 분화 뉴런에 빠르게 작용하는 항우울제 효과를 설명하는 작용 메커니즘을 공개합니다. 우리는 동물 모델에서 관찰된 변화와 복잡한 경로가 환자에게서 검증되고 잠재적으로 새로운 환자를 식별할 수 있는지 여부를 탐구할 것입니다.
3. 프로젝트에 대한 최대 가시성을 제공하고 프로젝트 연구 및 혁신에 다양하게 연루/관심 있는 모든 대상 그룹이 이해하는 방식으로 콘텐츠 및 결과를 전파합니다. 일련의 공공 참여 이니셔티브는 또한 연구자와 시민 사회 간의 의사 소통과 상호 작용을 촉진하여 실제 연구와 그 과정을 보다 구체적이고 단순하며 접근 가능하고 사회에 더 가깝게 만들고 시민 과학에 기여할 것입니다.