Modelowanie in vitro lekoopornych zaburzeń psychicznych przy użyciu indukowanych komórek pluripotencjalnych

Duże zaburzenie depresyjne (MDD), dotykające około 300 milionów ludzi, jest głównym medycznym i ekonomicznym obciążeniem dla dzisiejszego społeczeństwa. Niezadowalająca reakcja na obecne leki przeciwdepresyjne przyczynia się do ogromnego obciążenia MDD dla zdrowia publicznego. Krytycznie rzecz biorąc, u około 30% pacjentów z MDD rozwija się depresja oporna na leczenie – TRD (tj. nie reagują odpowiednio na co najmniej 2 kolejne terapie lekami przeciwdepresyjnymi w ramach odpowiedniego schematu terapeutycznego) z powiązanymi następstwami w postaci gorszego rokowania. Kiedy pacjent ambulatoryjny po raz pierwszy zgłasza się na leczenie MDD, jakie jest prawdopodobieństwo, że nie osiągnie remisji objawowej pomimo wielu prób leczenia? Jeśli kilka czynników ryzyka można łatwo ocenić podczas prezentacji, może to pomóc w planowaniu leczenia i ostatecznie poprawić wyniki kliniczne. Badania asocjacyjne całego ludzkiego genomu nie zdołały zidentyfikować powszechnych wariantów związanych z TRD. Badania na dużą skalę wskazywały na silny wpływ zmiennych klinicznych na wynik leczenia, jednak rozpatrywane oddzielnie zmienne kliniczne zwykle wykazywały iloraz szans około 1,5, a zatem nie miały zastosowania do stratyfikacji pacjentów z MDD i wykrywania pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Z drugiej strony przekonujące dowody przemawiają za rozważeniem pomiaru biomarkerów obwodowych, co mogłoby skutkować poprawą stratyfikacji i prognozowaniem TRD. Obecnie, w przeciwieństwie do innych dziedzin medycyny, brakuje narzędzi wieloryzykowych, które ułatwiłyby takie rozwarstwienie w praktyce wśród pacjentów z MDD, ale są one pożądane w erze medycyny spersonalizowanej/precyzyjnej — wyzwanie, które podejmuje projekt. Terapie, które wywierają szybko działające działanie przeciwdepresyjne, są niezaspokojoną potrzebą kliniczną, ponieważ działanie obecnie dostępnych leków często wymaga kilku tygodni, aby promować odpowiedź kliniczną, jeśli pacjenci z MDD wykazują odpowiedź. Ketamina – antagonista receptora glutaminianu N-metylo-d-asparaginianu (NMDA), jest pierwszym wzorcowym środkiem o szybkim (w ciągu kilku godzin) działaniu przeciwdepresyjnym, nawet u pacjentów z TRD. Wiele kontrolowanych badań wykazało, że 50-70% pacjentów z TRD wykazuje odpowiedź kliniczną po pojedynczej dawce ketaminy podawanej dożylnie przez 40 minut. Chociaż ketamina wydaje się być gotowa do zmiany leczenia depresji, jej mechanizmy działania (MoA) są nadal niejasne, ale bardzo poszukiwane, ponieważ uzyskana wiedza może dostarczyć modelu do zrozumienia mechanizmów szybko działających leków przeciwdepresyjnych, co może doprowadzić do odkrycia nowych związki do leczenia depresji. Jak dotąd spostrzeżenia na temat MoA ketaminy pochodzą z przedklinicznych badań na zwierzętach, które podkreśliły zaangażowanie złożonych szlaków i możliwe zmiany w plastyczności strukturalnej synaptycznej. Jednak modele zwierzęce mają ograniczoną zdolność/skuteczność w naśladowaniu złożoności klinicznej i nie zostały poddane sekwencyjnemu stosowaniu różnych terapii – co jest kluczowym wymogiem u ludzi, aby można je było zdefiniować jako TRD. Według American Psychiatric Association Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments, chociaż przeciwdepresyjna skuteczność ketaminy jest obiecująca dla przyszłych strategii modulacji glutaminianu, fakt, że inni antagoniści NMDA nie mają właściwości przeciwdepresyjnych sugeruje, że wszelkie przyszłe postępy będą zależały od poprawy naszego zrozumienia MoA ketaminy, miejmy nadzieję, u ludzi - wyzwanie, które podejmuje projekt. Ten ambitny, interdyscyplinarny/multidyscyplinarny projekt, wykraczający poza aktualny stan wiedzy, uwzględniający zasady odpowiedzialnej innowacji badawczej oraz obejmujący szkolenia i możliwości zawodowe dla młodych naukowców, ma 3 cele:

1. Opracowanie narzędzia stratyfikacji ryzyka klinicznego do przewidywania rozwoju TRD. W szczególności zaimplementujemy uczenie maszynowe (formę sztucznej inteligencji) w celu oceny wartości prognostycznej 55 zmiennych społeczno-demograficznych i klinicznych (w tym współistniejących zaburzeń lękowych) oraz biomarkerów obwodowych w celu ustanowienia predykcyjnego narzędzia stratyfikacji ryzyka klinicznego dla TRD.
2. Rozwikłanie mechanizmów działania szybko działającego leku przeciwdepresyjnego (MoA) ketaminy na dojrzałe neurony uzyskane z indukowanych przez człowieka pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) uzyskanych od pacjentów (reagujących na ketaminę i niereagujących) z TRD. Tutaj wykorzystamy technologię iPSC i charakterystyczny paradygmat szybkiej normalizacji nastroju po wlewie ketaminy, aby ujawnić mechanizmy działania odpowiadające za szybko działający efekt przeciwdepresyjny na zróżnicowane neurony pochodzące od pacjentów. Zbadamy, czy zmiany i złożone ścieżki obserwowane w modelach zwierzęcych można zweryfikować u pacjentów i potencjalnie zidentyfikować nowe.
3. Zapewnienie maksymalnej widoczności projektu i rozpowszechnienie jego treści i ustaleń wśród wszystkich grup docelowych w różny sposób zaangażowanych/zainteresowanych badaniami i innowacjami w ramach projektu oraz w sposób zrozumiały dla wszystkich grup docelowych. Szereg inicjatyw zaangażowania publicznego będzie również sprzyjać komunikacji i interakcji między naukowcami a społeczeństwem obywatelskim, czyniąc rzeczywiste badania i ich proces bardziej konkretnymi, prostszymi, dostępnymi i bliższymi społeczeństwu oraz przyczyniając się do nauki obywatelskiej.