Modelagem In Vitro de Transtornos Psiquiátricos Resistentes a Drogas Usando Células Pluripotentes Induzidas

O transtorno depressivo maior (TDM), afetando cerca de 300 milhões de pessoas, é um grande fardo médico e econômico para a sociedade atual. A resposta insatisfatória aos antidepressivos atuais contribui para a enorme carga de saúde pública do MDD. Criticamente, cerca de 30% dos pacientes com MDD desenvolvem depressão resistente ao tratamento - TRD (ou seja, não respondem adequadamente a pelo menos 2 tratamentos antidepressivos sucessivos sob um regime terapêutico adequado) com as sequelas relacionadas em termos de pior prognóstico. Quando um paciente ambulatorial se apresenta pela primeira vez para tratamento de MDD, qual é a probabilidade de que ele/ela não alcance a remissão sintomática, apesar de várias tentativas de tratamento? Se vários fatores de risco puderem ser avaliados prontamente na apresentação, isso pode orientar o planejamento do tratamento e, por fim, melhorar os resultados clínicos. Os estudos de associação do genoma humano falharam em identificar variantes comuns associadas à TRD. Estudos em larga escala apontaram para fortes efeitos das variáveis ​​clínicas no resultado do tratamento, mas, consideradas separadamente, as variáveis ​​clínicas geralmente apresentavam odds ratio em torno de 1,5 e, portanto, não eram aplicáveis ​​para estratificar pacientes com TDM e detectar aqueles de alto risco. Por outro lado, evidências convincentes apóiam a consideração de medir biomarcadores periféricos que podem resultar em melhor estratificação e predição de TRD. Atualmente, ao contrário de outras áreas da medicina, faltam ferramentas de polirisco que facilitem esta estratificação na prática entre os doentes com TDM, mas são exigidas na era da medicina personalizada/de precisão - um desafio que o projeto assume. Os tratamentos que exercem ação antidepressiva de ação rápida são uma necessidade clínica não atendida, pois os efeitos dos medicamentos atualmente disponíveis geralmente levam várias semanas para promover uma resposta clínica, se os pacientes com MDD apresentarem uma resposta. A cetamina - um antagonista do receptor de glutamato N-metil-d-aspartato (NMDA), é o primeiro agente exemplar com efeitos antidepressivos rápidos (dentro de horas), mesmo em pacientes com TRD. Múltiplos ensaios controlados demonstram que 50-70% dos pacientes com TRD apresentam resposta clínica após uma única dose de cetamina administrada por via intravenosa por 40 minutos. Embora a cetamina pareça prestes a transformar o tratamento da depressão, seus mecanismos de ação (MoA) ainda não são claros, mas muito exigidos, pois o conhecimento derivado pode fornecer um modelo para entender os mecanismos por trás dos antidepressivos de ação rápida, o que pode levar à descoberta de novos compostos para tratar a depressão. Até agora, as informações sobre o MoA da cetamina vêm de estudos pré-clínicos em animais, que enfatizaram o envolvimento de vias complexas e possíveis mudanças na plasticidade estrutural sináptica. No entanto, os modelos animais têm capacidade/eficácia limitada em mimetizar a complexidade clínica e não foram submetidos à aplicação sequencial de diferentes tratamentos - um requisito fundamental em humanos para ser definido como TRD. De acordo com a Força-Tarefa do Conselho de Pesquisa da Associação Psiquiátrica Americana sobre Novos Biomarcadores e Tratamentos, embora a eficácia antidepressiva da cetamina seja promissora para futuras estratégias de modulação do glutamato, o fato de outros antagonistas de NMDA não terem propriedades antidepressivas sugere que quaisquer avanços futuros dependerão da melhoria nossa compreensão do MoA da ketamina, esperançosamente em humanos - um desafio que o projeto aceita. Este ambicioso projeto inter/multidisciplinar, indo para além do estado da arte, abraçando princípios de inovação de investigação responsável e envolvendo formação e oportunidades profissionais para jovens investigadores, tem 3 objetivos:

1. Desenvolver uma ferramenta de estratificação de risco clínico para prever o desenvolvimento de TRD. Especificamente, implementaremos o aprendizado de máquina (uma forma de inteligência artificial) para avaliar o valor prognóstico de 55 variáveis ​​sociodemográficas e clínicas (incluindo transtornos de ansiedade comórbidos) e biomarcadores periféricos para estabelecer uma ferramenta preditiva de estratificação de risco clínico para TRD.
2. Desvendar os mecanismos antidepressivos de ação rápida (MoA) da cetamina em neurônios maduros obtidos de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSCs) obtidas de pacientes (responsivos e não responsivos à cetamina) com TRD. Aqui, capitalizaremos a tecnologia iPSC e o paradigma distinto da rápida normalização do humor após a infusão de cetamina para revelar os mecanismos de ação responsáveis ​​pelo efeito antidepressivo de ação rápida nos neurônios diferenciados derivados do paciente. Vamos explorar se as mudanças e caminhos complexos observados em modelos animais podem ser validados em pacientes e potencialmente identificar novos.
3. Dar a máxima visibilidade ao projeto e divulgar os seus conteúdos e descobertas de uma forma compreendida por todos os grupos-alvo envolvidos/interessados ​​na investigação e inovação do projeto. Uma série de iniciativas de engajamento público também promoverá a comunicação e interação entre pesquisadores e sociedade civil, tornando a pesquisa real e seu processo mais concreto, simples, acessível e mais próximo da sociedade e contribuindo para a ciência cidadã.