Моделирование in vitro лекарственно-устойчивых психических расстройств с использованием индуцированных плюрипотентных клеток

Большое депрессивное расстройство (БДР), от которого страдают примерно 300 миллионов человек, является серьезным медицинским и экономическим бременем для современного общества. Неудовлетворительный ответ на современные антидепрессанты усугубляет огромное бремя БДР для общественного здравоохранения. Критически важно, что примерно у 30% пациентов с БДР развивается резистентная к лечению депрессия - ТДР (т.е. не реагируют адекватно по крайней мере на 2 последовательных курса лечения антидепрессантами при правильном терапевтическом режиме) с соответствующими последствиями в виде худшего прогноза. Когда амбулаторный больной впервые обращается за лечением БДР, какова вероятность того, что он/она не достигнет симптоматической ремиссии, несмотря на многочисленные попытки лечения? Если несколько факторов риска можно легко оценить при поступлении, это может помочь при планировании лечения и, в конечном итоге, улучшить клинические результаты. Исследования ассоциации всего генома человека не смогли выявить общие варианты, связанные с TRD. Крупномасштабные исследования указывали на сильное влияние клинических переменных на исход лечения, однако, рассматриваемые отдельно, клинические переменные обычно показывали отношение шансов около 1,5 и, таким образом, не применялись для стратификации пациентов с БДР и выявления лиц с высоким риском. С другой стороны, убедительные доказательства поддерживают рассмотрение вопроса об измерении периферических биомаркеров, что может привести к улучшению стратификации и предсказанию TRD. В настоящее время, в отличие от других областей медицины, инструменты полириска для облегчения этой стратификации на практике среди пациентов с БДР отсутствуют, но востребованы в эпоху персонализированной/точной медицины - задача, которую решает проект. Лечение, которое оказывает быстродействующее антидепрессивное действие, является неудовлетворенной клинической потребностью, поскольку эффекты доступных в настоящее время лекарств часто требуют нескольких недель, чтобы вызвать клинический ответ, если у пациентов с БДР наблюдается ответ. Кетамин - антагонист глутаматных N-метил-d-аспартатных (NMDA) рецепторов, является первым типичным агентом с быстрым (в течение нескольких часов) антидепрессивным действием даже у пациентов с TRD. Многочисленные контролируемые исследования показывают, что у 50-70% пациентов с ТРЗ наблюдается клинический ответ после внутривенного введения однократной дозы кетамина в течение 40 минут. Хотя кетамин, кажется, готов изменить лечение депрессии, его механизмы действия (MoA) все еще неясны, но очень востребованы, поскольку полученные знания могут предоставить модель для понимания механизмов, стоящих за быстродействующими антидепрессантами, что может привести к открытию новых соединения для лечения депрессии. До сих пор понимание MoA кетамина исходило из доклинических исследований на животных, которые подчеркивали участие сложных путей и возможные изменения в синаптической структурной пластичности. Тем не менее, модели на животных имеют ограниченную способность/эффективность в воспроизведении клинической сложности и не подвергались последовательному применению различных видов лечения — ключевое условие для людей, определяемое как TRD. По данным Целевой группы Совета по исследованиям новых биомаркеров и методов лечения Американской психиатрической ассоциации, хотя антидепрессантная эффективность кетамина является многообещающей для будущих стратегий модуляции глутамата, тот факт, что другие антагонисты NMDA не обладают антидепрессантными свойствами, предполагает, что любые предстоящие успехи будут зависеть от улучшения. наше понимание MoA кетамина, надеюсь, у людей - задача, которую принимает проект. Этот амбициозный меж/мультидисциплинарный проект, выходящий за рамки современного искусства, охватывающий принципы ответственных научных инноваций и предусматривающий обучение и профессиональные возможности для молодых исследователей, преследует 3 цели:

1. Разработать инструмент стратификации клинического риска для прогнозирования развития TRD. В частности, мы внедрим машинное обучение (форма искусственного интеллекта) для оценки прогностической ценности 55 социально-демографических и клинических переменных (включая сопутствующие тревожные расстройства) и периферических биомаркеров, чтобы создать инструмент стратификации прогнозирующего клинического риска для TRD.
2. Раскрыть механизмы быстродействующего антидепрессивного действия (MoA) кетамина на зрелые нейроны, полученные из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), полученных от (чувствительных к кетамину и не реагирующих) пациентов с TRD. Здесь мы воспользуемся технологией иПСК и отличительной парадигмой быстрой нормализации настроения после инфузии кетамина, чтобы раскрыть механизмы действия, объясняющие быстродействующий антидепрессантный эффект на дифференцированные нейроны пациента. Мы изучим, могут ли изменения и сложные пути, наблюдаемые в моделях на животных, быть проверены на пациентах и, возможно, идентифицировать новые.
3. Обеспечить максимальную видимость проекта и распространение его содержания и результатов среди всех целевых групп, которые по-разному вовлечены/заинтересованы в исследованиях и инновациях проекта. Ряд инициатив по привлечению общественности также будет способствовать общению и взаимодействию между исследователями и гражданским обществом, делая реальные исследования и их процесс более конкретными, простыми, доступными и приближенными к обществу, а также способствуя развитию гражданской науки.