Lääkeresistenttien psykiatristen häiriöiden in vitro -mallinnus käyttämällä indusoituja pluripotentteja soluja

Vakava masennushäiriö (MDD), joka vaikuttaa noin 300 miljoonaan ihmiseen, on suuri lääketieteellinen ja taloudellinen taakka nyky-yhteiskunnalle. Epätyydyttävä vaste nykyisiin masennuslääkkeisiin lisää osaltaan MDD:n valtavaa kansanterveystaakkaa. Kriittisesti noin 30 %:lle MDD-potilaista kehittyy hoitoresistentti masennus - TRD (ts. eivät reagoi riittävästi vähintään kahteen peräkkäiseen masennuslääkehoitoon asianmukaisen terapeuttisen ohjelman mukaisesti) ja siihen liittyvät seuraukset huonomman ennusteen muodossa. Millä todennäköisyydellä, kun avopotilas hakeutuu ensimmäisen kerran MDD-hoitoon, hän ei saavuta oireenmukaista remissiota useista hoitokokeista huolimatta? Jos useita riskitekijöitä voidaan arvioida helposti esittelyssä, se voi ohjata hoidon suunnittelua ja viime kädessä parantaa kliinisiä tuloksia. Ihmisen genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset eivät ole onnistuneet tunnistamaan TRD:hen liittyviä yleisiä variantteja. Laajamittainen tutkimukset ovat osoittaneet kliinisten muuttujien voimakkaita vaikutuksia hoidon lopputulokseen, mutta erikseen tarkasteltuna kliiniset muuttujat osoittivat yleensä noin 1,5:n todennäköisyyssuhteita, eivätkä ne siten olleet sovellettavissa MDD-potilaiden kerrostukseen ja suuren riskin havaitsemiseen. Toisaalta vakuuttava näyttö tukee perifeeristen biomarkkerien mittaamista, mikä voisi johtaa parempaan kerrostumiseen ja TRD-ennusteeseen. Tällä hetkellä, toisin kuin muilla lääketieteen aloilla, moniriskityökalut, jotka helpottaisivat tätä kerrostumista käytännössä MDD-potilaiden keskuudessa, puuttuvat, mutta niitä vaaditaan yksilöllisen/tarkkuuslääketieteen aikakaudella – haaste, jonka projekti ottaa vastaan. Nopeasti vaikuttavat masennuslääkehoidot ovat tyydyttämätön kliininen tarve, koska tällä hetkellä saatavilla olevien lääkkeiden vaikutukset kestävät usein useita viikkoja kliinisen vasteen edistämiseen, jos MDD-potilailla ilmenee vaste. Ketamiini - glutamaatti-N-metyyli-d-aspartaatti (NMDA) -reseptorin antagonisti, on ensimmäinen esimerkillinen aine, jolla on nopeat (tuntien sisällä) masennuslääkevaikutukset jopa TRD-potilailla. Useat kontrolloidut tutkimukset osoittavat, että 50–70 % TRD-potilaista osoittaa kliinistä vastetta yhden ketamiiniannoksen jälkeen, joka on annettu laskimoon 40 minuutin ajan. Vaikka ketamiini näyttää olevan valmis muuttamaan masennuksen hoitoa, sen toimintamekanismit (MoA) ovat edelleen epäselviä, mutta niitä vaaditaan suuresti, sillä johdettu tieto voi tarjota mallin nopeasti vaikuttavien masennuslääkkeiden taustalla olevien mekanismien ymmärtämiseen, mikä voi johtaa uusien masennuslääkkeiden löytämiseen. yhdisteitä masennuksen hoitoon. Toistaiseksi näkemykset ketamiinin MoA:sta ovat peräisin prekliinisistä eläintutkimuksista, jotka korostivat monimutkaisten reittien osallistumista ja mahdollisia muutoksia synaptisessa rakenteellisessa plastisuudessa. Eläinmalleilla on kuitenkin rajallinen kyky/tehokkuus jäljitellä kliinistä monimutkaisuutta, eikä niille ole kohdistettu peräkkäisiä eri hoitoja - avainedellytys ihmisille, jotta ne voidaan määritellä TRD:ksi. American Psychiatric Association of Research Task Force on New Biomarkkers and Treatments -järjestön mukaan vaikka ketamiinin masennuslääketeho on lupaava tuleville glutamaattia moduloiville strategioille, se tosiasia, että muilla NMDA-antagonisteilla ei ole masennuslääkeominaisuuksia, viittaa siihen, että kaikki tulevat edistysaskeleet riippuvat parantumisesta. ymmärryksemme ketamiinin MoA:sta toivottavasti ihmisillä - haaste, jonka projekti ottaa vastaan. Tällä kunnianhimoisella poikki-/monitieteellisellä hankkeella, joka menee uusinta tekniikkaa pidemmälle, omaksuu vastuulliset tutkimusinnovaatioperiaatteet ja tarjoaa koulutusta ja ammatillisia mahdollisuuksia nuorille tutkijoille, ja sillä on kolme tavoitetta:

1. Kehittää kliinisen riskin kerrostustyökalu TRD:n kehityksen ennustamiseen. Erityisesti otamme käyttöön koneoppimisen (eräs tekoälyn muoto) arvioidaksemme 55 sosiodemografisen ja kliinisen muuttujan (mukaan lukien samanaikaiset ahdistuneisuushäiriöt) ja perifeeristen biomarkkerien ennustearvoa luodaksemme ennustavan kliinisen riskin kerrostumistyökalun TRD:lle.
2. Selvittää ketamiinin nopeasti vaikuttavat masennuslääketoimintamekanismit (MoA) kypsiin hermosoluihin, jotka on saatu ihmisen indusoimista pluripotenteista kantasoluista (iPSC:t), jotka on saatu (ketamiinille reagoivista ja ei-responsiivisista) TRD-potilaista. Hyödynnämme tässä iPSC-teknologiaa ja ketamiini-infuusion jälkeistä nopean mielialan normalisoitumisen ominaista paradigmaa paljastaaksemme toimintamekanismit, jotka vastaavat nopeasti vaikuttavasta masennuslääkevaikutuksesta potilaasta peräisin oleviin erilaistuneisiin hermosoluihin. Selvitämme, voidaanko eläinmalleissa havaitut muutokset ja monimutkaiset reitit validoida potilailla ja mahdollisesti tunnistaa uusia.
3. Antaa hankkeelle mahdollisimman suurta näkyvyyttä ja levittää sen sisältöjä ja havaintoja kaikille hankkeen tutkimukseen ja innovaatioihin eri tavoin osallistuville/kiinnostuneille kohderyhmille ja niiden ymmärtämällä tavalla. Useat julkisen osallistumisen aloitteet edistävät myös tutkijoiden ja kansalaisyhteiskunnan välistä kommunikaatiota ja vuorovaikutusta tehden todellisesta tutkimuksesta ja sen prosessista konkreettisemman, yksinkertaisemman, saavutettavamman ja läheisemmän yhteiskuntaa sekä edistävät kansalaistieteitä.